奧馬珠單抗治療兒童過敏性疾病的安全性分析Δ

曾 娜，李 捷，孫華君 （上海市兒童醫院/上海交通大學醫學院附屬兒童醫院藥學部，上海 200062）

近年來，隨著環境、氣候及生活方式等的變化，過敏性疾病的全球發病率呈上升趨勢，影響著全球約40%的人群，已成為目前重點防治的疾病之一[1]。2016年，我國有40.9%的0～24月齡嬰幼兒正在或既往出現過過敏癥狀，其過敏性疾病的總患病率為12.3%[2]。過敏性哮喘、變應性鼻炎、特應性皮炎、慢性蕁麻疹及食物過敏等過敏性疾病嚴重影響了兒童的生活質量，甚至危及其生命，給其家庭和社會帶來了沉重的精神和經濟負擔。

免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導的Ⅰ型過敏反應在過敏性疾病的發病過程中發揮著關鍵性的作用。奧馬珠單抗是人源性抗IgE 單克隆抗體，可通過靶向結合血液循環中的游離IgE來下調效應細胞表面的IgE高親和力受體，從而阻斷IgE介導的過敏性炎癥級聯反應[3]。該藥于2003年被美國FDA批準用于治療IgE介導的兒童（≥6 歲）和成人中、重度持續性過敏性哮喘，2014年被批準用于治療＞12歲人群慢性蕁麻疹，2020年被批準用于治療成人鼻息肉。奧馬珠單抗于2018年在我國獲批上市，用于治療≥6歲兒童的中、重度哮喘。盡管有臨床研究證實了奧馬珠單抗用于兒童過敏性疾病的有效性和安全性[4-5]，但由于該藥在我國上市時間較短，加之其獲批適應證有限且臨床應用經驗不足，因此該藥的安全性受到臨床的廣泛關注。此外，2007年美國FDA要求在奧馬珠單抗說明書中標注過敏反應黑框警告?？紤]到國內鮮有關于兒童人群使用奧馬珠單抗長期安全性的研究報道，本研究擬分析該藥用于兒童過敏性疾病的短期和長期安全性，旨在為該藥的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫院信息系統，收集2019年2月-2023年7月于我院接受奧馬珠單抗治療的過敏性疾病患兒的臨床資料。本研究方案經醫院倫理委員會批準，倫理審查批件號為2023R081-E01。

1.2 納入與排除標準

納入標準包括：（1）年齡6～18歲；（2）符合中國兒童各種過敏性疾病的診斷標準。排除標準包括：對奧馬珠單抗活性成分或其他任何輔料有過敏反應的患兒。

1.3 資料提取

本研究采用醫院集中監測法進行調查分析，收集患兒的基本情況（包括性別、年齡等）、過敏原檢測結果、血清總IgE 水平、奧馬珠單抗應用情況和不良事件發生情況；同時，針對治療結束患兒收集停藥后第12個月的電話隨訪信息。

1.4 不良反應判定標準

參考《藥物過敏診斷和預防方案中國專家共識》[6]，按反應出現時間的長短分為速發型（用藥后到癥狀發作1～6 h）和遲發型（用藥后到癥狀發作＞6 h）超敏反應；根據患兒癥狀嚴重程度和最終結局將超敏反應的風險等級分為I～Ⅳ度。根據Naranjo 評估量表[7]，不良事件與藥品的因果關系包括“肯定”“很可能”“可能”“可疑”，本研究將“肯定”“很可能”“可能”判定為奧馬珠單抗不良反應。

1.5 數據處理

本研究采用描述性分析，非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，計數資料以例數或率表示。

2 結果

2.1 患兒的一般情況

本研究共收集到30 例患兒資料，其中男性18 例（60.0%）、女性12例（40.0%）；年齡為9.8（8.4，11.5）歲；過敏性疾病類型以過敏性哮喘（90.0%）為主，其中有19例（63.3%）同時患有≥2 種過敏性疾?。?0 例患兒的血清特異性過敏原檢測均為陽性，過敏原以屋塵螨/粉塵螨最多（93.3%）；30 例患兒的血清總IgE 水平為560（288，1 030）IU/mL。結果見表1（同一患兒可能同時存在多種過敏原）。

表1 患兒的一般情況（n=30）

2.2 奧馬珠單抗應用情況

我院患兒奧馬珠單抗的初始用藥劑量是依據相關診療指南[8-9]、奧馬珠單抗藥品說明書并結合臨床經驗而制定的，其中26例為150 mg皮下注射，1例為225 mg皮下注射，3例為300 mg皮下注射；經主管醫師評估，所有患兒均根據癥狀變化調整用藥劑量和頻次。

截至2023年7月，30例患兒共皮下注射奧馬珠單抗245次，其中男性141次（57.6%），女性104次（42.4%）；接受150 mg劑量63次，225 mg劑量21次，300 mg劑量119次，375 mg 劑量8 次，450 mg 劑量30 次，600 mg 劑量4次，累計注射473 針次（超過150 mg，至少分為2 針次用藥）。

30 例患兒中，有3 例治療不足16 周即終止治療，其中1例因速發型超敏反應終止，2例因療效不確切終止。

2.3 不良反應發生情況

30例患兒中，有4例發生了4例次速發型超敏反應，發生率為13.3%；其中，Ⅰ度2 例次，Ⅱ度2 例次。結果見表2。

表2 4例患兒的基本情況

患兒1，男性，于首次注射奧馬珠單抗后即刻發生速發型超敏反應（Ⅱ度），表現為突發四肢癱軟，唇色發白，但無抽搐。臨床予以吸氧處理并行心電指脈氧監護，此時心率為45～60 次/min，呼吸為18 次/min，氧飽和度為100%，血壓為45/93 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），血糖為5.4 mmol/L?；純荷鲜霭Y狀約15 s 后自行緩解，患兒意識清楚，可回答問題。隨后，臨床給予0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，地氯雷他定干混懸劑5 mg 口服抗過敏治療；10 min 后復測患兒血壓為66/110 mmHg，口唇紅潤，精神反應可，呼吸平穩，全身無皮疹，持續監測2 h，病情平穩后準予出院，后續未再使用奧馬珠單抗。該患兒既往無過敏史，用藥前未服用其他藥物和特殊食物，根據Naranjo 評估量表判定其速發型超敏反應與奧馬珠單抗的因果關系為“很可能”。

患兒2，女性，于首次注射奧馬珠單抗后1 h 發生速發型超敏反應（Ⅱ度），表現為喘息伴氣促、胸悶明顯，呈端坐呼吸，稍煩躁且言語不成句，未吸氧下的氧飽和度為90%，雙肺聞及哮鳴音。臨床立即予以三聯霧化（吸入用布地奈德混懸液1 mg+吸入用硫酸沙丁胺醇溶液5 mg+吸入用異丙托溴銨溶液0.25 mg）、吸氧等對癥治療后緩解。約1 h后，停氧監測示患兒氧飽和度＞95%，心率為80～90次/min，持續監測2 h，病情平穩后出院。該患兒既往無過敏史，當天早上8點服用了醋酸潑尼松片10 mg（劑量由20 mg，qd 減至10 mg，qd，為減量的第1天），10點注射奧馬珠單抗后1 h出現哮喘急性發作。該患兒后續再次使用奧馬珠單抗后未再出現類似反應，根據Naranjo評估量表判定哮喘急性發作與奧馬珠單抗的因果關系為“可能”。

患兒3，男性，于第5次注射奧馬珠單抗（停藥9個月后首次用藥）后即刻發生速發型超敏反應（Ⅰ度），表現為頭暈、心率下降，心率為37～62次/min，持續約15 s后自行緩解，未予干預；隨后，心率逐漸恢復至72 次/min，血壓為110/65 mmHg，持續監測2 h，病情平穩后出院，后續未再使用奧馬珠單抗。該患兒既往無過敏史，用藥前也沒有服用其他藥物和特殊食物，且前4次使用奧馬珠單抗后均未發生不良事件，根據Naranjo 評估量表判定頭暈和心率下降與奧馬珠單抗的因果關系為“很可能”。

患兒4，男性，于第3 次注射奧馬珠單抗后2 h 發生速發型超敏反應（Ⅰ度），表現為口腔疼痛；臨床檢查口腔未見皰疹和潰瘍，故未予處理。出院后，予以開喉劍噴霧劑對癥治療。該患兒后續再次使用奧馬珠單抗后未再出現類似反應，根據Naranjo 評估量表判定口腔疼痛與奧馬珠單抗的因果關系為“可能”。

2.4 隨訪情況

30 例患兒中，有9 例患兒仍在奧馬珠單抗治療期間，21例患兒結束奧馬珠單抗治療。停藥后12個月，對這21例患兒進行的電話隨訪結果顯示，患兒身體狀況良好，未發生惡性腫瘤、蠕蟲感染、血清病樣反應、動脈血栓栓塞等不良反應。

3 討論

IgE介導的過敏反應是兒童過敏性疾病發生的主要發病機制，是過敏性疾病臨床治療的重要靶點。奧馬珠單抗是重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，能夠特異性地結合IgE 分子的恒定區，并劑量依賴性地降低血液中游離IgE水平，抑制IgE與肥大細胞、嗜堿性粒細胞等效應細胞表面的高親和力IgE 受體結合，減少炎癥細胞的激活和炎癥介質的釋放，從而阻斷炎癥級聯反應的發生，改善患者的過敏癥狀[8]；此外，游離IgE的減少還可直接導致高親和力IgE 受體表達下調，進一步阻止效應細胞活化[10]。由此可見，奧馬珠單抗可多途徑減緩和阻斷過敏性變態反應的發生，是可用于IgE 介導的過敏性疾病治療的靶向藥物。

有研究報道，在抗IgE治療的過程中，奧馬珠單抗幾乎不會引起其他有害的免疫應答，不會產生溶細胞作用和明顯的不良反應，使用后的不良反應發生率和類型與安慰劑相似，且不隨治療時間的延長而增加[11]。2019年，歐洲藥品管理局公布的奧馬珠單抗相關不良反應報告提及，≥12歲青少年以注射部位頭痛、腫脹、紅斑和瘙癢較為常見，還可出現輕微關節痛、疲勞、頭暈等；6～＜12歲兒童以頭痛、發熱和上腹痛較為常見。國內一項針對15例中、重度過敏性哮喘患兒的臨床研究顯示，患兒在接受奧馬珠單抗治療期間（共16 周），1 例出現一過性頭痛，2例出現一過性皮疹[12]。一項納入49例≥12歲中、重度過敏性哮喘患兒的臨床研究顯示，在為期16周的治療時間內，上述患兒共注射了奧馬珠單抗208針次，共累計發生不良反應5次，其中1例15歲患兒在首次用藥（劑量600 mg）后2 h 即出現了大汗、頭暈、惡心，并發生了繼發性高血壓[13]。另一項臨床研究納入了23 例過敏性疾病患兒，其累計注射奧馬珠單抗92 針次，僅1 例17歲過敏性哮喘合并變應性鼻炎患兒在首次注射（劑量300 mg）和第3次注射（劑量300 mg）1 h后出現了皮膚瘙癢，上述癥狀均自行緩解[14]。本研究納入的30 例患兒中，4 例發生了4 例次速發型超敏反應，根據Naranjo 評估量表分析，2例很可能為奧馬珠單抗所導致，2例可能由奧馬珠單抗引起，其臨床表現與國外報道一致[15]。本研究觀察到的4例次速發型超敏反應的臨床表現尚未有相關報道。由于奧馬珠單抗由5%的小鼠多肽組成，因此對于人體而言屬于異種蛋白，不能排除抗奧馬珠單抗抗體產生的可能，理論上也存在針對小鼠序列發生IgE介導速發型超敏反應的可能。目前尚未在接受奧馬珠單抗治療的患者中測得抗奧馬珠單抗的抗體。有研究認為，這可能是奧馬珠單抗制劑中添加了聚山梨酯等特定輔料而引起的速發型超敏反應[16]。奧馬珠單抗引起速發型超敏反應的具體機制仍有待進一步研究。

單克隆抗體藥物屬于蛋白制劑，具有免疫原性和抗體活性雙重特性，較高的免疫原性可致患者發生過敏反應。過敏反應通常是速發反應，但奧馬珠單抗誘發的不良反應發生時間分布跨度大，且同一個患者可發生多次[17]。本研究中，4 例患兒的發生時間均為注射奧馬珠單抗后2 h 內，這與國外報道相吻合[18]，其中有2 例分別發生在第3 次和第5 次用藥后。因此，在使用奧馬珠單抗時，臨床應加強患兒藥學監護，用藥后應持續觀察2 h。停藥后12 個月的隨訪結果顯示，奧馬珠單抗用藥后的長期安全性較好。

此外，張紅盼等[17]研究發現，奧馬珠單抗引起的血清病樣反應、皮肌炎、靜脈血栓等嚴重不良反應多發生在用藥3個月后。奧馬珠單抗藥品說明書明確指出，過敏反應可發生于首次注射后，也可發生在治療1年后；其他原因（如食物、花草或藥物等）導致的過敏史被認為是使用奧馬珠單抗發生過敏反應的危險因素。因此，在應用奧馬珠單抗之前，臨床應詳細詢問患兒的既往過敏史，充分評估不良反應發生風險，并做好嚴重不良反應的預防措施，還應加強對長期用藥者嚴重不良反應的監測，以確?；純河盟幇踩?。

綜上所述，奧馬珠單抗用于兒童過敏性疾病的不良反應發生率較低，多為速發型超敏反應，且以輕度為主，長期用藥的安全性較好。本研究存在的局限性為納入的樣本量有限且觀察時間較短，后續將擴大樣本量，持續隨訪，以全面分析奧馬珠單抗在我國兒童人群中的安全性。