免疫檢查點抑制劑用于KRAS基因不同分型NSCLC療效的Meta分析

廖 雯 ，陳 威 ，陳嘉怡 ，余俊先 （1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥學部，北京 100050；.應急總醫院藥學部，北京 10008；.首都醫科大學護理學院，北京 100069）

肺癌是一種發病率和死亡率均較高的惡性腫瘤。根據2020年世界癌癥統計數據顯示，肺癌的發病率位居所有惡性腫瘤首位，死亡率位居第2位，每年約有220萬新發病例和180 萬死亡病例[1]。非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的常見亞型，約占肺癌總數的85%[2]。大多NSCLC 患者在確診時已處于晚期，預后較差，5年生存率不足5%[3]。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）可通過阻斷程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-asscociated antigen-4，CTLA-4）信號通路來增強T細胞的免疫應答能力，從而發揮抗腫瘤免疫效應[4-5]。多項大型隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）結果顯示，與傳統化療相比，ICIs可顯著延長晚期NSCLC 患者的總生存期（overall survival，OS），且安全性較好[6-7]。根據2023年中國臨床腫瘤學會的《免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》，關于Ⅳ期無驅動基因突變的非鱗狀NSCLC患者一線治療方案的Ⅰ級推薦為單用帕博利珠單抗或聯合化療、卡瑞利珠單抗聯合化療、信迪利單抗聯合化療等；一線治療失敗后，二線治療方案的Ⅰ級推薦為單用納武利尤單抗或單用替雷利珠單抗。然而，對于驅動基因突變的非鱗狀NSCLC患者，沒有一線治療方案的Ⅰ級推薦，僅有信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物以及化療二線及以上治療方案的Ⅱ級推薦；此外，針對鱗狀NSCLC患者的推薦方案也沒有根據驅動基因突變與否進行區分。鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcomaviral oncogene homolog，KRAS）是人類常見的易突變基因之一，可發生在NSCLC、胰腺癌和結直腸癌等多種腫瘤中，其中NSCLC患者KRAS突變的發生率高達20%～30%[8-9]。KRAS突變是NSCLC發生的主要驅動因素之一，故KRAS可能是NSCLC 治療領域的一個重要靶點，但對于KRAS突變NSCLC患者使用ICIs的療效尚不明確[10]。為此，本研究采用Meta 分析的方法評價了ICIs 用于KRAS基因不同分型NSCLC的療效，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型本研究納入的文獻為國內外公開發表的RCTs；語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入患者的標準包括：（1）經組織學證實并按《實體腫瘤臨床療效評估標準（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST》1.1 版評估為Ⅳ期或復發轉移性NSCLC[6]；（2）東部腫瘤協作組基線性能狀態評分為0或1；（3）年齡大于18歲；（4）種族、國籍、性別均不限。

1.1.3 干預措施

試驗組患者給予ICIs 單藥或多種ICIs 聯用或ICIs聯合傳統化療；對照組患者給予傳統化療。ICIs包括納武利尤單抗、伊匹木單抗、阿替利珠單抗、帕博利珠單抗等；傳統化療包括多西他賽、鉑類藥物、紫杉醇、培美曲塞等。用藥劑量和療程均不限。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括：（1）OS；（2）無進展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.1.5 排除標準本研究的排除標準為：（1）重復發表的文獻；（2）無法提取數據的文獻；（3）綜述、病例報告和基礎研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國知網、萬方數據、維普網，同時人工檢索相關論文集。中文檢索詞為“免疫檢查點抑制劑”“PD-1抑制劑”“PD-L1抑制劑”“細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4”“納武利尤單抗”“阿替利珠單抗”“帕博利珠單抗”“伊匹木單抗”“非小細胞肺癌”；英文檢索詞為“immune checkpoint inhibitors”“PD-1 inhibitor”“PD-L1 inhibitor”“CTLA-4”“nivolumab”“atezolizumab”“pembrolizumab”“ipilimumab”“non-small cell lung cancer”。采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索，檢索時限為建庫至2023年4月1日。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻，如遇分歧，由第3位研究者進行裁決。提取資料包括：第一作者及發表年份、試驗編號、研究國家、患者例數、年齡、病理類型、干預措施、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，具體包括：分配隱藏，隨機序列產生，對受試者和研究者施盲，研究結局的盲法評價，數據完整性，選擇性報告結果，其他偏倚；每個條目均分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[11]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計數資料以風險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。采用χ2檢驗和I2檢驗分析各研究間的異質性，若各研究間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究基本信息

初篩共獲得相關文獻4 631篇，經閱讀標題、摘要和全文后，最終納入7篇文獻[12-18]，合計5 980例患者，其中試驗組3 293例、對照組2 687例，KRAS野生型1 122例、KRAS突變型493例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻質量評價結果

所有研究均為RCTs[12-18]；1項研究分配序列不詳[13]；2項研究分配隱藏情況不詳[12-13]，1項研究沒有進行分配隱藏[17]；1 項研究未對研究者施盲[15]，4 項研究對研究者施盲情況不詳[12-13，17-18]；4 項研究存在其他偏倚來源[12-13，17-18]；所有研究的數據均完整，對研究結局均進行了盲法評價，均未選擇性報告結果。偏倚風險結果見圖2和圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 OS

7 項研究均報道了OS[12-18]，各研究間無統計學異質性（P＝0.05，I2＝41%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，試驗組患者的OS顯著長于對照組[HR＝0.79，95%CI（0.72，0.87），P＜0.000 01]；且試驗組KRAS突變型[HR＝0.63，95%CI（0.53，0.75），P＜0.000 01]、KRAS野生型[HR＝0.87，95%CI（0.78，0.98），P＝0.02]患者的OS均顯著長于對照組。結果見圖4。

圖4 兩組患者OS的Meta分析森林圖

按不同治療方案進行亞組分析。結果顯示，試驗組使用一、二線治療方案，單用ICIs，使用ICIs聯合傳統化療的KRAS突變型患者的OS 均顯著長于對照組（P＜0.05）。結果見表2。

表2 不同治療方案的OS亞組分析結果

2.3.2 PFS

4項研究報道了PFS[12，14-16]，各研究間有統計學異質性（P＜0.000 1，I2＝78%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者的PFS 顯著長于對照組[HR＝0.63，95%CI（0.50，0.80），P＝0.000 2]，且試驗組KRAS突變型[HR＝0.58，95%CI（0.43，0.78），P＝0.000 3]、KRAS野生型[HR＝0.68，95%CI（0.47，0.99），P＝0.04]患者的PFS均顯著長于對照組。結果見圖5。

按不同治療方案進行亞組分析。結果顯示，試驗組使用一線治療方案的KRAS突變型、KRAS野生型患者的PFS均顯著長于對照組（P＜0.05）。結果見表3。

表3 一線治療方案的PFS亞組分析結果

2.4 敏感性分析

以PFS 為指標進行敏感性分析。在逐一剔除文獻后發現，剔除后所得結果的異質性并未發生明顯改變，表明本研究所得結果較穩健。

2.5 發表偏倚分析

以OS 為指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，各研究散點分布相對對稱，極少數研究散點散落分布，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。結果見圖6。

圖6 OS的倒漏斗圖

3 討論

與傳統化療相比，新型腫瘤治療藥物ICIs 可延長NSCLC 患者的OS 和PFS，使得近年來開展的ICIs 相關臨床試驗較多[19]。雖然KRAS為NSCLC 患者常見的突變基因，但由于基因檢測費用較高，故臨床關于KRAS突變患者的數據較少，導致本研究納入的文獻數量有限。

本研究結果顯示，使用ICIs 的KRAS突變型和野生型NSCLC患者的OS和PFS均顯著長于傳統化療組，且亞組分析也顯示，使用一線和二線治療方案、單用ICIs和使用ICIs 聯合傳統化療的KRAS突變型患者的OS 均顯著長于傳統化療組。傳統化療是直接作用于腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的生長、增殖和轉移，延緩病情的發展，但易發生耐藥且不具有選擇性[19]。ICIs 可通過抑制腫瘤細胞逃避免疫監視這一機制來激活免疫系統攻擊腫瘤細胞，相較于傳統化療更具有選擇性和耐受性[20]。在NSCLC 患者中，KRAS的突變常發生在第2 號外顯子的第12、13號密碼子，導致氨基酸發生改變（如從谷氨酸替換為丙氨酸），引起大鼠肉瘤蛋白（rat sarcoma，RAS）信號通路的結構性激活，從而導致RAS蛋白與多種效應器相互作用，例如磷脂酰肌醇3-激酶、轉錄級聯的信號激活子和轉導子[21]。這些相互作用導致多種生物學效應，包括腫瘤細胞增殖、侵襲、耐藥等[22-23]。因此，KRAS突變患者更易發生耐藥，而ICIs 較傳統化療不易耐藥，這也佐證了本研究得到的ICIs 較傳統化療療效更優的結論。

綜上所述，ICIs 用于NSCLC 患者的療效顯著，且無論是否發生KRAS突變，NSCLC患者都同樣受益。本研究的局限性為：納入的文獻較少，樣本量較小。故本研究所得結論還需要更多大樣本研究進一步證實。