CDK4/6抑制劑聯合NSAI 一線治療絕經后HR 陽性HER2 陰性晚期乳腺癌療效和安全性的Meta 分析△

黃玉，石印青，張思宇，杜立新

1山西大同大學醫學院，山西大同 037009

2大同市第三人民醫院普外科，山西大同 0370000

晚期乳腺癌中激素受體陽性（hormone receptor positive，HR+）、人表皮生長因子受體2 陰性（human epidermal growth factor receptor 2 negative，HER2-）是最常見的亞型[1]，內分泌治療仍然占據核心地位，主要包括選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雌激素受體下調劑、第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）和促黃體生成素釋放激素類似物等，但將近50%的HR+晚期乳腺癌患者會出現繼發耐藥，導致復發和進展，使其療效受限[2-5]。近年來，隨著周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6 抑制劑研究的深入，CDK4/6 抑制劑[以瑞博西利（Ribociclib）、哌柏西利（Palbociclib）和阿貝西利（Abemaciclib）為主]聯合內分泌治療已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的優先推薦治療方案，顯著延長了患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），同時改善了單純內分泌治療抵抗的不足，為HR+晚期乳腺癌的治療注入了新的活力[6-8]。關于CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療的Meta 分析中鮮有對內分泌治療藥物種類、絕經狀態、治療線別等影響疾病結局的混雜因素進行分類研究。本研究采用薈萃分析評估CDK4/6 抑制劑聯合非甾體類芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）一線治療絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

對中國知網、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov 等數據庫進行檢索，檢索時間為建庫至2022年11 月30 日。檢索詞以主題詞和自由詞相結合。中文檢索詞包括“晚期乳腺癌”“細胞周期蛋白依賴性激酶4/6 抑制劑”“內分泌治療”“芳香化酶抑制劑”“非甾體類芳香化酶抑制劑”“瑞博西利”“哌柏西利”“阿貝西利”“來曲唑”“阿那曲唑”。英文檢索詞包括“advanced breast cancer”“CDK4/6 inhibitors”“endocrine therapy”“aromatase inhibitors”“nonsteroidal aromatase inhibitors”“Ribociclib”“Palbociclib”“Abemaciclib”“Letrozole”“Anastrozole”。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①研究類型。CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。②研究對象。經病理學或細胞學檢查確診的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者；一線治療；絕經后；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分為0～2 分。③干預措施。試驗組患者采用CDK4/6 抑制劑聯合NSAI 治療，對照組患者采用單純NSAI 或聯合安慰劑治療。④結局指標。a. 中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）和中位總生存期（median overall survival，mOS），同時對mPFS 和mOS 兩項指標進行年齡、ECOG 體力狀況評分、轉移部位、是否曾接受化療和內分泌治療、無治療間隔期等因素的亞組分層分析。b. 客觀緩解率（objective response rate，ORR）和臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR），包括對所有可測量病灶的ORR和CBR 分析。c. 所有等級的不良反應和3～4 級不良反應。

排除標準：①重復發表的文獻；②非中英文文獻；③數據不可提取、無全文、無完整數據、研究類型不符、其他惡性腫瘤研究；④綜述、會議報告、病例報告、Meta 分析及與本研究無關的文獻；⑤早期乳腺癌的輔助治療或新輔助治療研究；⑥回顧性、臨床前或Ⅰ期臨床研究。同一研究多次發表提取最新結果數據。

1.3 資料提取與偏倚風險評估

由兩名評價員根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選，提取資料并交叉核對，如存在分歧與第三人商討達成共識。采用Cochrane 協作網偏倚風險評價工具對納入的RCT 進行7 項評估：隨機分配、分配隱藏、研究者和受試者的盲法、研究結局的盲法、結局數據完整性、選擇性報告、其他偏倚來源。偏倚風險分為低風險、高風險和不清楚的風險。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件對數據進行統計分析。首先進行異質性檢驗，P＞0.10 且I2＜50%表示具有同質性，選擇固定效應模型分析；P≤0.10 且I2≥50%表示具有異質性，選擇隨機效應模型分析，必要時采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。納入研究的結局指標包括生存資料（mOS、mPFS）和二分類變量資料（ORR、CBR 和AE）兩種類型，分別采用風險比（hazard ratio，HR）和危險比（risk ratio，RR）及其95%CI 作為效應分析統計量。采用Stata 14.0 軟件的漏斗圖和Egger’s 檢驗分析主要結局指標mPFS、ORR、CBR 的發表偏倚。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初篩獲得文獻3147篇，最終納入11篇文獻[9-19]，共5 項RCT，其中MONALEESA-2 研究3 篇[9-11]，MONARCH-3研究1篇[12]，PALOMA-1研究3篇[13-15]，PALOMA-2 研究3 篇[16-18]，PALOMA-4 研究1 篇[19]。共納入2332 例研究對象，其中試驗組1359 例，對照組973 例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

納入文獻均為英文文獻。兩組受試者的基線資料均具有可比性。PALOMA-4 研究均為亞洲人，MONALEESA-2、MONARCH-3、PALOMA-1 和PALOMA-2 研究均以白種人為主。藥物干預中，CDK4/6 抑制劑研究包括瑞博西利1 項，阿貝西利1 項，哌柏西利3 項；非甾體類藥物研究包括來曲唑5 項，阿那曲唑1 項。除PALOMA-2 研究中12例患者ECOG 體力狀況評分為2 分外，其他均為0～1 分。納入研究的基本特征見表1。質量評價結果顯示，納入的5 項研究中除PALOMA-1 是開放性試驗外，其他均為雙盲，數據完整性和選擇性報告研究結果均為低風險，是否有其他偏倚尚不清楚（圖2）。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究的偏倚風險評估結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 mOS MONALEESA-2[11]和PALOMA-1[15]兩項研究報道了mOS。異質性檢驗結果顯示，P=0.43，I2=0%，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，試驗組患者的mOS 明顯長于對照組，差異有統計學意義（HR=0.79，95%CI：0.66～0.94，P＜0.01）（圖3）。由于其他3 項研究尚未報道終點結果，納入分析的樣本量有限，因此在年齡、ECOG 體力狀況評分、轉移部位、是否曾接受化療和內分泌治療等亞組分析中mOS 尚無確切的定論。

圖3 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者mOS的Meta分析森林圖

2.3.2 mPFS 5 項研究[10,12,14,17,19]報道了mPFS。異質性檢驗結果顯示，P=0.62，I2=0%，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，試驗組患者的mPFS 明顯長于對照組，差異有統計學意義（HR=0.58，95%CI：0.52～0.64，P＜0.01）（圖4）。亞組分析結果顯示，無論年齡是否≥65 歲、ECOG 體力狀況評分為0 分或1～2 分、內臟轉移或骨轉移、是否曾接受化療或內分泌治療，試驗組患者的mPFS 均明顯長于對照組（P＜0.01）（表2）。

圖4 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者mPFS的Meta分析森林圖

2.3.3 ORR 5 項研究[9,12-13,16,19]報道了ORR。對所有入組患者的ORR 進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.69，I2=0%，采用固定效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者的ORR 明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.31，95%CI：1.17～1.47，P＜0.01）（圖5）。對具有可測量病灶患者的ORR[9,12,16,19]進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.60，I2=0%，采用固定效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者的ORR 明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.30，95%CI：1.17～1.45，P＜0.01）（圖6）。

圖5 所有入組HR+/HER2-晚期乳腺癌患者ORR的Meta分析森林圖

圖6 具有可測量病灶HR+/HER2-晚期乳腺癌患者ORR的Meta分析森林圖

2.3.4 CBR 5 項研究[9,12-13,16,19]報道了CBR。對所有入組患者的CBR 進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.02，I2=67%，采用隨機效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者的CBR 明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.13，95%CI：1.03～1.23，P＜0.01）（圖7）。對具有可測量病灶患者的ORR[9,12,16,19]進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.11，I2=50%，采用隨機效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者的CBR 明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.11，95%CI：1.05～1.18，P＜0.01）（圖8）。對上述兩項指標進行敏感性分析，刪除任意一項研究均不會影響研究結果，說明研究結果是穩定可靠的。

圖7 所有入組HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CBR的Meta分析森林圖

圖8 具有可測量病灶HR+/HER2-晚期乳腺癌患者CBR的Meta分析森林圖

2.3.5 安全性 5 項研究[9,12,15-16,19]報道了不良反應。對所有等級的不良反應進行分析，異質性檢驗結果顯示，P＜0.10，I2=94%，采用隨機效應模型；Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應總發生率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.09，95%CI：1.01～1.17，P＜0.05）（圖9）。對3～4 級不良反應發生率[9,12,16,19]進行分析，異質性檢驗結果顯示，P=0.01，I2=73%，采用隨機效應模型；Meta 分析結果顯示，試驗組患者3～4 級不良反應發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義（RR=2.90，95%CI：2.31～3.65，P＜0.01）（圖10）。敏感性分析顯示，結果是穩定可靠的。試驗組患者中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、血小板減少等血液學不良反應發生率分別為72.5%、39.9%、28.3%、24.4%，分別明顯高于對照組患者的7.1%、5.0%、7.1%、2.8%，差異均有統計學意義（RR=11.71，95%CI：6.74～20.33，P＜0.01；RR=8.91，95%CI：6.68～11.87，P＜0.01；RR=3.92，95%CI：3.08～4.99，P＜0.01；RR=10.33，95%CI：5.93～18.00，P＜0.01）。

圖9 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者所有等級不良反應發生率的Meta分析森林圖

圖10 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者3～4級不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚

對mPFS、ORR、CBR 結果繪制漏斗圖，并分別進行Egger’s 檢驗，未發現發表偏倚（P=0.464、0.631、0.464）。（圖11）

圖11 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者mPFS、ORR、CBR發表偏倚的漏斗圖

3 討論

CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療的主要機制是聯合阻斷CDK4/6 與雌激素受體（estrogen receptor，ER）通路，抑制細胞從G1期進入S 期，從而達到抑制腫瘤細胞生長的目的，該聯合模式已成為臨床上HR+晚期乳腺癌的標準治療方案。目前的研究熱點以瑞博西利、哌柏西利和阿貝西利聯合他莫昔芬、第三代AI（來曲唑、阿那曲唑、依西美坦）和氟維司群為主。在生存時間方面，鄭嘉鈮[20]的薈萃分析納入9 項研究共5043 例晚期乳腺癌患者，結果顯示，與單純內分泌治療相比，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療明顯延長了患者的總生存期（overall survival，OS）（HR=0.76，95%CI：0.67～0.84，P＜0.01）和PFS（HR=0.54，95%CI：0.50～0.58，P＜0.01）；Dai 等[21]對6 篇RCT 共3421 例乳腺癌患者的OS 和9 篇RCT 共4920 例乳腺癌患者的PFS 進行分析，結果顯示，與單純內分泌治療相比，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療明顯延長了患者的OS（HR=0.76，95%CI：0.69～0.84，P＜0.01）和PFS（HR=0.56，95%CI：0.52～0.60，P＜0.01），同樣的結論還見于Li等[22]、Piezzo等[23]、Lin等[24]和Schettini等[25]的研究中。與上述研究相比，本研究僅納入了CDK4/6 抑制劑聯合NSAI 治療模式的RCT，得出的結論與上述研究一致，且亞組分析結果顯示，試驗組患者mPFS獲益不受年齡、ECOG 體力狀況評分、內臟轉移或骨轉移情況及是否曾接受化療或內分泌治療影響。

在療效方面，秦澤敏[26]的研究結果顯示，與單純內分泌治療相比，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療明顯提高了晚期乳腺癌患者的ORR（RR=1.67，95%CI：1.47～1.91，P＜0.01），而CBR 比較，差異無統計學意義（RR=0.59，95%CI：0.75～1.19，P=0.64）；在Dai 等[21]的研究中，與單純內分泌治療組患者相比，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療組患者的ORR（RR=1.43，95%CI：1.27～1.62，P＜0.01）和CBR（RR=1.24，95%CI：1.08～1.41，P＜0.01）均明顯較高；在Piezzo 等[23]的研究中，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療組患者的ORR（RR=1.67，95%CI：1.47～1.91，P＜0.01）和CBR（RR=0.59，95%CI：0.75～1.19，P＜0.01）均明顯高于單純內分泌治療組。本研究中，對所有入組患者的ORR 進行分析，結果顯示，試驗組患者的ORR 明顯高于對照組（RR=1.31，95%CI：1.17～1.47，P＜0.01）；對具有可測量病灶患者的ORR 進行分析，結果顯示，試驗組患者的ORR明顯高于對照組（RR=1.30，95%CI：1.17～1.45，P＜0.01）。對所有入組患者的CBR 進行分析，結果顯示，試驗組患者的CBR 明顯高于對照組（RR=1.13，95%CI：1.03～1.23，P＜0.01）；對具有可測量病灶患者的CBR 進行分析，結果顯示，試驗組患者的CBR明顯高于對照組（RR=1.11，95%CI：1.05～1.18，P＜0.01）。進一步說明CDK4/6 抑制劑聯合NSAI 一線治療絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能夠獲得更好的臨床效益。

在安全性方面，研究顯示，CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療HR+/HER2-晚期乳腺癌的不良反應總發生率和3～4 級不良反應發生率均有不同程度的增加，以血液學不良反應為主，其次是消化系統不良反應[20-26]。本研究結果顯示，試驗組患者不良反應總發生率和3～4 級不良反應發生率均高于對照組，試驗組患者表現出血液學不良反應較多，以中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血和血小板減少較為常見。CDK4/6 抑制劑聯合NSAI 在不良反應方面與CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療未表現出較大差別。Onesti 和Jerusalem[27]發現，不同類別CDK4/6 抑制劑的不良反應有所不同，哌柏西利和瑞博西利表現出較高的血液學毒性，主要是中性粒細胞減少；阿貝西利的消化道毒性較高，主要是1～2 級腹瀉；另外，瑞博西利還具有較高的肝臟毒性、呼吸系統毒性且會造成QT 間期延長。相關研究表明，盡管CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療乳腺癌的不良反應發生率較單純內分泌治療高，但多為1～2 級，均在可耐受范圍內且恢復較快，不影響患者的生活質量，且尚未見因嚴重不良反應導致治療中斷或患者死亡的報道[28-29]。

綜上所述，CDK4/6 抑制劑聯合NSAI 作為絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線治療方案，能夠顯著提高臨床療效，延長生存期，同時治療期間需重點評估血液學不良反應，從而更好地發揮該治療模式的臨床優勢。對于OS，未來仍需要更多樣本量、更長時間隨訪獲得更穩定的數據，為CDK4/6 抑制劑聯合內分泌治療乳腺癌提供更高級別的循證醫學證據。