載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌患者的臨床療效及安全性△

張樂，王國(guó)壯，衛(wèi)飛鵬，高瑜

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院介入疼痛科，西安 7100380

原發(fā)性肝癌是臨床中常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，中國(guó)人口基數(shù)大且乙型肝炎（簡(jiǎn)稱乙肝）發(fā)病率較高，因此原發(fā)性肝癌的發(fā)病率也較高[1]。原發(fā)性肝癌早期缺乏典型癥狀，多數(shù)患者在初次就診時(shí)已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)失手術(shù)治療時(shí)機(jī)。目前，臨床上無法進(jìn)行手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌患者的主要治療方式是載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞，這也是眾多指南推薦的方法之一[2]。載藥微球經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管化療栓塞是治療腫瘤的一種新型介入方法，放化療藥物可直接到達(dá)病灶，提高腫瘤局部區(qū)域的藥物濃度，在外周血藥濃度較低時(shí)仍可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，減少不良反應(yīng)[3]。有研究者使用國(guó)產(chǎn)CalliSpheres 載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療肝臟惡性腫瘤，結(jié)果顯示，該治療方法可提高患者的近期療效，且安全性較高[4]。基于此，本研究探討載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年5 月至2020 年5 月空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；②符合載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[5]；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺等器官嚴(yán)重功能障礙；②精神異常；③對(duì)化療藥物過敏。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入88 例患者，根據(jù)治療方式的不同分為對(duì)照組（n=41）和觀察組（n=47），對(duì)照組患者予以空白微球結(jié)合碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療，觀察組患者予以載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療。對(duì)照組中，男22 例，女19 例；年齡58～69 歲，平均（59.13±2.27）歲；乙肝病史16 例；吸煙史13 例；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)26 例，B 級(jí)15例。觀察組中，男25 例，女22 例；年齡60～72 歲，平均（60.31±2.54）歲；乙肝病史18 例；吸煙史19 例；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)29 例，B 級(jí)18 例。兩組患者的性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

術(shù)前兩組患者均采用Seldinger 法從右側(cè)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，根據(jù)病變范圍及腫瘤大小、血供情況等確定栓塞次數(shù)；通過腸系膜上動(dòng)脈和腹腔干動(dòng)脈造影觀察原發(fā)性肝癌的供血?jiǎng)用}，并進(jìn)行藥物灌注治療。

對(duì)照組患者予以空白微球結(jié)合碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療，將10 ml 碘油注射液和20 mg 鹽酸表柔比星注射液充分混合，透視下將乳化后的混合液經(jīng)供血?jiǎng)用}緩慢注入，使用明膠海綿栓塞。

觀察組患者予以載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療，將100～300 μm 聚乙烯醇栓塞微球和45 mg 鹽酸表柔比星混合，靜置25 min，使化療藥物在微球中充分吸收，與對(duì)照組相同的方法進(jìn)行栓塞治療。

治療后兩組患者均予以抗感染、護(hù)肝、補(bǔ)充電解質(zhì)等常規(guī)治療。

1.3 資料收集

記錄患者的年齡、性別、乙肝病史、Child-Pugh分級(jí)、吸煙史、治療方式、血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分[6]及卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[7]。治療前，抽取患者清晨空腹靜脈血3 ml，應(yīng)用生化分析儀檢測(cè)血清AST、TBIL水平。ECOG PS評(píng)分為0～5分，評(píng)分越高表明患者的活動(dòng)能力越差。KPS 評(píng)分總分為100分，評(píng)分越高表明患者的身體狀況越好。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 根據(jù)改良實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比減少≥30%，至少維持4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶長(zhǎng)徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 并發(fā)癥 比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況，包括發(fā)熱、肝膿腫、腹腔積液、肝區(qū)疼痛。

1.4.3 生存情況 通過電話、門診或走訪等形式對(duì)兩組患者隨訪2 年，記錄患者的2 年生存情況。

1.4.4 預(yù)后影響因素分析 根據(jù)生存情況將所有原發(fā)性肝癌患者分為生存組和死亡組，比較兩組患者的臨床特征，分析原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的影響因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為85.11%（40/47），高于對(duì)照組患者的60.98%（25/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.604，P=0.010）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

觀察組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為8.51%（4/47），低于對(duì)照組患者的24.39%（10/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.127，P=0.042）。（表2）

表2 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

觀察組患者的2 年生存率為76.60%（36/47），高于對(duì)照組患者的56.10%（23/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.164，P=0.041）。

2.4 原發(fā)性肝癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

年齡、性別、乙肝病史、Child-Pugh 分級(jí)、吸煙史可能不是原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的影響因素（P＞0.05）；治療方式、血清AST 水平、血清TBIL 水平、ECOG PS 評(píng)分、KPS 評(píng)分均可能是原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。（表3）

表3 原發(fā)性肝癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.5 原發(fā)性肝癌患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic 回歸分析

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清AST水平、血清TBIL 水平、ECOG PS 評(píng)分、KPS 評(píng)分、治療方式均是原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。（表4）

3 討論

相關(guān)研究指出，肝癌的最佳治療方法是根治性手術(shù)切除，但大多數(shù)患者在就診時(shí)已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[9]。目前，臨床上不到30%的肝癌患者可以接受手術(shù)治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞在臨床上應(yīng)用較為廣泛，可有效栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞無法繼續(xù)生長(zhǎng)。有報(bào)道指出，載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞可作為不可切除的原發(fā)性肝癌患者的重要治療方案，使患者生活質(zhì)量得到提升[10]。

有研究指出，載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌患者具有一定的療效，可使腫瘤區(qū)域內(nèi)化療藥物維持在高濃度，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果較高[11]。陳思攀等[12]研究指出，載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞能夠使藥物在腫瘤組織內(nèi)保持較高濃度且時(shí)間持久，在有效阻斷血供的同時(shí)不會(huì)對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率為85.11%，高于對(duì)照組患者的60.98%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明載藥微球蛋白作為栓塞劑能夠保證供血?jiǎng)用}不受血流沖刷影響，使腫瘤血供中斷進(jìn)而發(fā)生缺血性壞死。有研究指出，在化療過程中，腫瘤血供被阻斷及化療藥物不良反應(yīng)均會(huì)損傷肝細(xì)胞[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為8.51%，低于對(duì)照組患者的24.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞的安全性較高，并未出現(xiàn)肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。有研究指出，載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌患者不僅可以阻斷腫瘤血供，還可以損傷腫瘤細(xì)胞DNA，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的目的[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的2 年生存率為76.60%，高于對(duì)照組患者的56.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高抗腫瘤效果。

ECOG、KPS 評(píng)分可用于評(píng)價(jià)患者的活動(dòng)能力和身體狀況[15]。本研究的單因素和多因素分析結(jié)果顯示，血清AST 水平、血清TBIL 水平、ECOG PS評(píng)分、KPS 評(píng)分、治療方式均是原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。血清AST 水平、血清TBIL 水平、ECOG PS 評(píng)分越高，原發(fā)性肝癌患者的預(yù)后越差；KPS 評(píng)分越高，原發(fā)性肝癌患者的預(yù)后越好；載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞患者的預(yù)后優(yōu)于空白微球結(jié)合碘油經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞患者。分析原因如下：血清AST 和TBIL 水平升高會(huì)導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步損傷，加速患者死亡；活動(dòng)能力下降和身體狀況較差提高了各種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者預(yù)后；載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞可改善患者的肝功能指標(biāo)，提高患者的生活質(zhì)量，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

綜上所述，載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌患者可提高臨床療效，且安全性較高。