益氣養陰解毒方聯合西妥昔單抗及帕博利珠單抗治療晚期高齡下咽癌患者1 例并文獻復習

齊小玉，喬金飛，伍榮庭，李平，蘇麗#

1安徽中醫藥大學研究生院，合肥 230038

2安徽醫科大學第一附屬醫院中西醫結合腫瘤科，合肥 230022

3安徽醫科大學中西醫結合腫瘤中心，合肥 2300220

下咽癌相對罕見，占所有頭頸部腫瘤的3%～5%，由于下咽位置較隱匿，下咽癌早期臨床表現不典型且不易被發現，確診時大部分患者已達晚期，5 年生存率僅為15%～45%[1-2]。約30%的下咽癌患者年齡在70 歲以上，無法耐受手術及高強度放化療，導致存在腫瘤控制失敗的風險[3]。近年來，靶向治療及免疫治療聯合化療在晚期頭頸部鱗狀細胞癌治療中的應用明顯延長了患者生存期[4]，但也存在一定的藥物不良反應。研究表明，中藥可以防治靶向治療及免疫治療藥物產生的不良反應，提高患者的生活質量[5-6]。因此，中藥聯合免疫治療及靶向治療為不能耐受放化療的晚期高齡下咽癌患者的治療提供了新的思路。本文報道1 例經益氣養陰解毒方聯合西妥昔單抗及帕博利珠單抗治療的高齡晚期下咽癌患者的診療經過并進行相關文獻復習。

1 病歷資料

患者女，初診時86 歲，既往有高血壓（極高危組）、Ⅱ型糖尿病及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，目前病情控制穩定。2020 年3 月8 日患者因咽部不適就診于安徽省立醫院，行電子喉鏡示左側梨狀窩及食管口處可見新生物，表面凹凸不平（圖1A、圖1B）。頭頸部MRI 示下咽壁腫物侵犯雙側杓狀軟骨會咽皺襞、環狀軟骨，左側頸靜脈上組及雙側頸靜脈中下組多發異常強化淋巴結，考慮轉移，顱腦內未見轉移征象。穿刺病理示：（左側梨狀窩）符合中-低分化鱗狀細胞癌。患者下咽癌診斷明確，臨床分期為Ⅳ期。2020 年4 月22 日行下咽癌及頸部淋巴結區域調強放療3 次，期間患者出現胸口憋悶、咳痰黏稠、咽部疼痛、口腔黏膜損傷、進食困難加重。評估無法繼續耐受放療，遂停止。痰培養：肺炎克雷伯菌超廣譜β-內酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）陰性，菌落計數1+。2020 年5 月5 日轉入安徽醫科大學第一附屬醫院中西醫結合腫瘤科治療，腫瘤標志物：糖類抗原19-9 34.67 U/ml，癌胚抗原3.40 ng/ml，鱗狀細胞癌抗原1.05 ng/ml。頸胸部增強CT 示下咽部有病灶，局部淋巴結增大，肺部炎癥（圖2A）。程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）檢測：聯合陽性分數（combined positive score，CPS）為25。予以抗感染、化痰、止咳、平喘等對癥治療后肺部炎癥較前改善。為控制腫瘤病情，與患者家屬溝通并征得同意后，于2020 年5 月12 日至2022 年2 月26 日行“西妥昔單抗600 mg+帕博利珠單抗100 mg，每3 周”方案聯合科室自擬的益氣養陰解毒方治療26 個周期，期間療效評價為部分緩解，趨于穩定（圖2B）。患者無咽痛及口腔黏膜損傷，進食不暢明顯好轉，偶有咳嗽咳痰，手足輕度皮疹。卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分從60 分提高至90 分。于2022 年3 月26 日開始行“帕博利珠單抗100 mg，每3 周”單藥方案配合中藥益氣養陰解毒方維持治療，末次治療時間為2022 年12 月27日，影像學評估病情為穩定（圖2C），復查喉鏡示下咽癌治療后較前明顯改善（圖1C、圖1D）。患者治療過程中未訴明顯不適，不良反應僅表現為輕度皮疹，KPS 評分維持在90 分，仍在隨訪。

圖1 下咽癌患者的電子喉鏡檢查結果

圖2 下咽癌患者的CT檢查結果

2 討論

下咽癌是頭頸部鱗狀細胞癌中一種較為罕見的類型，約60%的局部晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者會出現復發或轉移，復發或轉移患者的預后較差，中位總生存期（overall survival，OS）為10～13 個月[7-8]。復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的治療方法包括放療、化療、分子靶向治療及免疫檢查點抑制劑治療等。近年來，西妥昔單抗/帕博利珠單抗聯合化療在復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌領域進行了大量臨床研究，結果顯示較單純化療療效有所提高，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為2.1～6.0 個月，中位OS 為8.0～14.9 個月，常見不良反應有皮疹、痤瘡狀皮炎、肺部感染、呼吸困難、疲勞、黏膜炎等[9-17]。針對高齡、體質較差、不能耐受放化療的患者，美國加州大學圣地亞哥分校摩爾斯癌癥中心進行了一項研究，采用帕博利珠單抗聯合西妥昔單抗治療復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌，結果顯示，6 個月的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為45%，中位PFS 為6.5 個月，中位OS 為18.4 個月[4]。這項研究中，看到了較好的臨床療效，但同時也出現了治療相關的不良反應，如皮疹、皮膚干燥、疲勞、口腔黏膜炎、結腸炎、低鎂血癥、喉水腫、酸中毒等。

本例患者為86 歲高齡患者，合并多種并發癥，入院時出現咽痛、胸悶氣喘、咳嗽咳痰、痰多色黃質黏、進食困難、睡眠差、舌質紅少苔、脈細數，中醫辨證屬氣陰兩虛證。患者不能耐受放化療，予以帕博利珠單抗聯合西妥昔單抗方案治療。同時為了兼顧兩種藥物的不良反應以及患者的頦下癥狀，予以益氣養陰解毒方聯合治療。本課題組曾采用益氣養陰解毒方預防表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）類藥物引發的皮疹，效果良好[18]。該方組成：炙黃芪40 g、地黃20 g、黨參10 g、炒白術10 g、炒白芍20 g、茯苓15 g、炙甘草5 g、三七粉3 g、酒黃芩10 g、麥冬15 g、醋鱉甲10 g、陳皮10 g、枇杷葉20 g、浙貝母15 g。具有益氣養陰扶正、解毒散結之功。方中重用黃芪，取其甘溫補氣，主入肺脾兩經，補脾健肺；臣以地黃、黨參、麥冬、鱉甲滋陰，三七粉起散瘀消腫之效，炒白芍斂陰柔肝，緩急止痛；佐以白術、茯苓健脾益氣，浙貝母、黃芩清熱散結解毒，加以陳皮、枇杷葉理氣止咳；最后以甘草為使，補脾益氣，清熱解毒，緩急止痛，調和諸藥。全方共奏益氣養陰、理氣止咳、解毒散結之功效。服用方法：水煎服，一日一劑，每劑煎藥200 ml，等分為兩份，早晚飯后服用。服藥期間，應忌生冷辛辣黏膩等刺激腸胃及不易消化的食物。連續服用1 個月后，患者癥狀明顯好轉。后以益氣養陰解毒方為基礎方隨癥加減聯合西妥昔單抗及帕博利珠單抗治療，目前患者的PFS 已達30 個月，遠長于下咽癌患者的中位PFS，OS 仍在延長，僅出現輕度皮疹反應，生活質量明顯提高。

綜上所述，運用益氣養陰解毒方聯合西妥昔單抗及帕博利珠單抗治療本例高齡晚期下咽癌患者取得顯著療效，且安全性較高，為臨床中西醫結合辨證治療高齡晚期下咽癌患者提供了新的思路，后續可通過開展大樣本量臨床試驗進行驗證，以及進行相關基礎實驗探索益氣養陰解毒方減輕靶向治療聯合免疫治療所致不良反應的分子機制。