海藻酸鈉模擬體液環境下的凝膠轉變及降解過程

摘要： 為了探究海藻酸鹽在人體內的凝膠轉變規律和降解特性，在模擬體液環境下對海藻酸鈉（SA）的凝膠化過程和降解過程進行系統研究。對于凝膠化過程，探究了凝膠形成環境以及SA的黏度、質量濃度、體積比等因素的影響；對于降解過程，探究了SA黏度、質量濃度、鈣化時間等因素的影響。研究結果表明，在模擬體液環境中，凝膠生成率隨時間幾乎呈直線增長，且生成的凝膠質地均勻；相同的時間節點下（16 h），隨著黏度的升高（從49 mPa·s到456 mPa·s），凝膠生成率從85.5%增加到100%；而隨著溶液質量濃度的升高（從3 mg/mL到20 mg/mL），凝膠生成率達到100%所需要的時間從16 h增加至24 h。選取的112 mPa·s和196 mPa·s兩種黏度規格形成的凝膠的降解規律無明顯差異，差異在于初始形成的凝膠結構強弱，因此可根據注射部位所需的凝膠強度選擇合適的黏度規格；凝膠消融降解速率與SA質量濃度有顯著的相關性，質量濃度越高則降解越慢；相對于海藻酸鈉凝膠（GSA-112）而言，OSA凝膠（GOSA-5）的降解速度更快，GOSA-5在15 d內即可實現完全降解，而GSA則需要在第25天達到100%降解。因此，可通過SA黏度、質量濃度及氧化改性等參數實現體內植入凝膠消融降解的時間可控調節。

關鍵詞： 海藻酸鈉；模擬體液；可注射性；氧化海藻酸鈉；調控降解率

中圖分類號： O636" """"nbsp;""文獻標志碼： A

海藻酸鹽水凝膠是海藻酸鈉在水溶液中與多價陽離子（如Ca²⁺）發生離子交聯形成的三維網絡結構。這種獨特的交聯網絡賦予其良好的水溶膠化性能、pH響應性和離子感應性等特征。相較其他生物材料，海藻酸鹽凝膠可在生理條件下完成凝膠轉變，具有優異的生物相容性和可塑性，無毒、無刺激、無免疫原性，且能夠在體內完全降解吸收，具備可注射性，便于體內植入，同時官能團豐富，易于生物活性修飾，從而賦予材料獨特功能^［1］。因此，海藻酸鹽凝膠可作為組織填充及修復材料^［2］，栓塞及原位藥物緩釋材料，細胞凝膠固定及微囊化材料等，用于醫美填充、心肌修復、腫瘤栓塞及細胞移植與人工器官等^［3］。早在20世紀，海藻酸鹽就以牙科印模材料和傷口敷料的形式在醫療臨床領域得到廣泛運用并備受認可^［4］。隨著科學技術發展，海藻酸鹽基材料在腫瘤治療、再生醫學、器官移植、野戰急救等醫學領域得到深入開發及臨床應用^［5］，這得益于藻酸鹽良好的生物相容性、可控的降解速率和明確的代謝機制^［6］。值得關注的是，將海藻酸鹽基水凝膠注入心肌壁后可增加左心室的射血量，揭示其有用于心力衰竭治療的潛力^［7］；若通過介入方式從冠脈的血管支架向心肌壞死區域導人海藻酸水凝膠，則可有效減緩甚至部分恢復缺血性心肌壞死^［8］。

在海藻酸鹽水凝膠各類體內應用中，凝膠轉變過程、凝膠穩定性及降解特性能對其填充、緩釋及細胞移植等功效特性具有重要影響，然而目前對海藻酸鈉凝膠轉變和降解特性未見系統探究。因此，本研究構建模擬體液環境，記錄SA在各影響因素下的凝膠化過程差異，獲得凝膠轉變及降解特性基礎規律，為海藻酸鹽體內植入應用方案提供基礎數據支撐。本研究可有效預測和控制海藻酸鹽基植入材料的凝膠轉變及降解動力學，從而提高治療的精準性，對于從事海藻酸鹽基生物醫用材料的系統研究、開發和臨床應用方面的科研人員具有一定指導意義。

1 材 料

1.1 儀器

電子天平，梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司；BWS-20恒溫水浴鍋，上海一恒科學儀器有限公司；RW20德國IKA數顯懸臂攪拌器，艾卡（廣州）儀器設備有限公司;YK-H300智能恒溫恒濕培養箱，合肥右科儀器設備有限公司;TA-XT. Express型物性測定儀，英國Stable Micro Systems公司。

1.2 試劑

海藻酸鈉（SA）、氧化海藻酸鈉（OSA），青島明月海藻集團有限公司；氯化鈉（NaCl）、碳酸氫鈉（NaHCO3）、氯化鉀（KCl），萊陽市康德化工有限公司；磷酸氫二鉀（K2HPO4·3H2O）、六水合氯化鎂（MgCl2·6H2O），國藥集團化學試劑有限公司；1 mol/L鹽酸（HCl）、氯化鈣（CaCl2）、硫酸鈉（Na2SO4）、上海晶純生化科技股份有限公司；三羥甲基氨基甲烷（Tris），上海捷世凱生物科技有限公司；透析袋（MD55，MW=14 000 u），0.22 μm濾膜，上海興亞凈化材料廠。

2 方 法

2.1 配制模擬體液

按照OYANE^［9］的方法配制模擬體液（SBF），抽濾（0.22 μm濾膜）除去雜質。

2.2 凝膠生成實驗設置

2.2.1 不同離子環境下的凝膠生成情況 準確稱量1 g SA樣品（196 mPa·s）溶于100 mL水中，配制10 mg/mL的SA溶液，準確稱量40 g SA溶液于透析袋中并排除透析袋（MD55，MW=14 000 u）中的氣體，分別將其置于2.5 mmol/L CaCl2溶液、0.9% NaCl+ 2.5 mmol/L CaCl2溶液、模擬體液中，保持36.5 ℃水浴加熱反應，每個時間節點（h）下取出，測量透析袋內剩余的可流動膠液量，記為V1（mL），此時凝膠生成量即為40-V1（mL），計算凝膠生成率為（40-V1）/40SymboltB@100（%）。

2.2.2 黏度對凝膠生成的影響 按照“2.2.1”的溶液制備方法，配制10 mg/mL，黏度分別為＜10、49、112、196、340、456 mPa·s的SA樣品溶液，測量原始黏度（20 ℃條件下）并記錄，準確稱量40 g SA溶液于透析袋中并排除透析袋中的氣體，將其置于模擬體液中，保持36.5 ℃水浴加熱反應，每個時間節點（h）下取出，凝膠生成率的計算方法同“2.2.1”。

2.2.3 質量濃度對凝膠生成的影響 選擇196 mPa·s樣品，分別配制3、5、10、20 mg/mL的SA樣品溶液，測量原始黏度（20 ℃）并記錄，凝膠生成方法和凝膠生成率的計算方法同“2.2.2”。

2.2.4 凝膠質構特性的測定 采用全質構分析（texture profile analysis，TPA）模式對凝膠進行質構測試，可得到硬度、粘附性、彈性、內聚性、回復性等。質構測試程序設定：TPA全質構分析，P/25P圓柱形探頭，測前速度2.0 mm/s，測試速度1.0 mm/s，測后速度5.0 mm/s，壓縮程度60%，停留時間3 s，觸發力5.0 g，校準樣品的中心位置進行測定。

2.2.5 體積比（膠液∶模擬體液）對凝膠生成的影響 配制10 mg/mL 196 mPa·s的SA樣品溶液，測量原始黏度（20 ℃）并記錄，準確稱量40 g SA溶液于透析袋中并排除袋中氣體，將其分別置于300、500、700、1000、1200、1500、2000 mL的模擬體液中，保持36.5 ℃水浴加熱反應，相同時間節點（16 h）下取出，凝膠生成率的計算方法同“2.2.2”。

2.3 降解實驗設置

2.3.1 黏度、質量濃度、氧化改性對降解率的影響 分別配制10、20 mg/mL 112 mPa·s和20 mg/mL 196 mPa·s的SA溶液，吸取10 g左右溶液于透析袋中，放在模擬體液中（36.5 ℃）分別浸泡24 h以形成凝膠；分別配制10 mg/mL的氧化度為20%、5%的OSA溶液、112 mPa·s的SA溶液，將其浸泡在30 mg/mL的CaCl2溶液中進行充分鈣化形成凝膠，將以上凝膠塊置于PET纖維袋中，放置于模擬體液中進行降解實驗。

2.3.2 降解率計算方法 待凝膠形成后，用濾紙吸干凝膠塊表面水分，測量重量記為W0。將凝膠轉移到PET纖維袋中，置于模擬體液環境中，定期取出凝膠塊，用濾紙將表面殘留水分去除，稱重（Wt）并記錄，降解率（DR）計算公式為：DR=［（W0- Wt）/W0］100%。

3 結果與分析

3.1 凝膠生成

3.1.1 溶液離子環境影響凝膠生成規律 如圖1所示，從左到右分別為純CaCl2溶液、NaCl+CaCl2溶液、模擬體液環境下生成的凝膠。純CaCl2溶液中生成的凝膠，其外圍（貼近透析袋的部分）凝膠強度高，手感硬，顏色發白，形成的類似口袋狀凝膠，內部仍有液體存在，可能是由于外圍形成的凝膠強度高，結構致密，阻礙了Ca²⁺離子向內部的擴散；對凝膠內部的液體進行黏度測試，其黏度為9.354 mPa·s，明顯低于原始溶液黏度（220 mPa·s），可能是因為外部較高的Ca²⁺濃度誘導SA有逆向遷移，即內部的SA向外遷移，使內層殘留液體中SA變少。

從圖2可以看出，與純CaCl2溶液相比，NaCl+CaCl2溶液中的凝膠生成率在反應4 h后迅速升高，相同的時間節點下凝膠生成率更高，形成的凝膠光滑，內外較均勻一致，凝膠強度較弱；模擬體液下，凝膠生成率幾乎不變，呈直線增長。16 h時反應97.5%。凝膠更均勻可能與凝膠過程減慢有關^［10］：鈣化過程減慢，SA的遷移也會減慢。

3.1.2 SA黏度規格影響凝膠生成規律 圖3所示的實驗結果表明，除＜10 mPa·s的SA樣品（測得10 mg/mL溶液的動力黏度為4.55 mPa·s）在24 h內無法形成整體凝膠，其余樣品溶液均能在20 h內完全形成凝膠。遂補充實驗，將＜10 mPa·s的SA樣品在模擬體液中反應48 h，透析袋中形成凝膠小塊和溶液的共混物，仍然不能形成整體凝膠。黏度為49 mPa·s到456 mPa·s的SA樣品的凝膠生成率變化趨勢相似：456、340、196 mPa·s的樣品分別在16 、18、20 h時完全凝膠， 112、49 mPa·s的樣品在20 h時凝膠生成率分別為95.5%、98.75%。

相同的時間節點下，越高黏度的SA溶液的凝膠生成率越高，可能是因為高黏度SA的分子鏈長，在形成凝膠時結合力強，與鈣離子的結合更加緊密，比低黏度的更容易形成凝膠。

3.1.3 SA質量濃度影響凝膠生成規律 從圖4可以看出， 3 mg/mL和50 mg/mL的SA樣品溶液變化規律相似，在前8 h凝膠生成迅速，并在16 h時完全凝膠化。可能是因為在相同體積的溶液中，溶液黏度低有利于Ca²⁺擴散到溶液中，使得Ca²⁺能夠迅速與SA分子結合，發生凝膠化；其次，低質量濃度的溶液中SA分子的數量相對較少，Ca²⁺相對豐富，足夠與SA結合生成整體凝膠。

10 mg/mL的樣品溶液在20 h時可完全凝膠； 20 mg/mL的樣品溶液在20 h時的凝膠生成率為98.75%，并且在20 h和24 h的凝膠切面都是具有一定的流動性的半凝固狀態，可能是因為相同體積的溶液中SA分子數量較多，需要更長的時間結合環境中的Ca²⁺以形成整體凝膠。另外，20 mg/mL樣品溶液的凝膠生成率變化曲線一開始迅速升高而后變緩慢，可能是因為貼近透析袋內壁的溶液已形成凝膠，且溶液黏度高，不利于Ca²⁺向溶液的內部擴散。通常情況下，高質量濃度的SA溶液黏度也較高，聚合物鏈之間的阻礙和摩擦增加，這會引起聚合物鏈構象的重排較慢，進而導致選擇性的交聯^［10］。

測量所有凝膠在鈣化24 h后的質構特性，詳見表1。

硬度為樣品達到一定變形所必須的力^［11］。由表1可知，相同的反應時間下（24 h），質量濃度從3 mg/mL升高到10 mg/mL時，硬度從48.60 g增加至308.36 g，力學性能的改善歸因于聚合物鏈密度和纏結的增加^［10］；但20 mg/mL的溶液在24 h剛好完全反應，生成的凝膠切面顯示凝膠內部仍然為半凝固狀態。這可能是因為20 mg/mL的溶液黏度較高，使得Ca²⁺離子向溶液的內部擴散較為困難；也可能是在24 h內結合Ca²⁺離子生成凝膠的SA分子少，因此凝膠強度較10 mg/mL的低。

彈性表示物體在外力作用下發生的形變，當撤去外力后恢復原來狀態的能力，采用變形樣品在除去變形力后恢復到變形前的條件下的高度或體積比率表示。由表1可知，除3 mg/mL的彈性較?。?.69），其他濃度的凝膠彈性均在80%以上，這是因為濃度低對應SA分子少、與鈣結合的數量少，所形成的凝膠結構軟弱、彈性差。

粘附性為探頭與樣品接觸時用以克服兩者表面間吸引力所必需的總功，當粘附性gt;內聚性時表示在探頭上將附有部分樣品殘留物。

本研究中所測樣品的粘附性均為0。內聚性為樣品內部粘合力，當內聚性gt;粘附性、探頭與樣品充分接觸時，探頭仍可保持清潔而無樣品粘著物。

由表1可知，所有樣品的內聚性均大于0（即大于粘附性），表明形成的凝膠表面光滑完整，不會粘附在探頭表面。

回復性指樣品在第一次壓縮過程中的回復能力，表征凝膠試樣受外力后其回復能力大小屬性。該值度量出變形樣品在與導致變形同樣的速度、壓力條件下回復的程度。3 mg/mL時回復性僅為0.1，表示凝膠在受外力擠壓后破碎，難以恢復到原來的狀態，因此導致凝膠回復性降低。50 ～ 20 mg/mL時回復性為0.46～0.59，且擠壓后無明顯破損。

3.1.4 膠液/模擬體液體積比影響凝膠生成規律 采用10 mg/mL 196 mPa·s的SA溶液樣品，當V（膠液）∶V（模擬體液）為40∶300、40∶500、40∶700、40∶1000、40∶1200、40∶1500、40∶2000時，160 h內均能完全形成凝膠，但凝膠的質構特性不同，如表2所示，可以看出模擬體液的體積超過500 mL以后對凝膠狀態影響不大，選取40∶1000比例即可。

3.2 降解分析

對于具有潛在生物醫學應用的水凝膠，其在模擬體液環境中的降解是一個關鍵的功能參數^［12］。探究不同黏度、質量濃度以及OSA形成的凝膠的降解規律，結果如圖5所示。該部分研究的凝膠樣品分為兩類：第一類是在模擬體液中形成的凝膠樣品，分別為10和20 mg/mL 112 mPa·s 的SA、20 mg/mL 196 mPa·s的SA，標記為G112-1、G112-2、G196-2；第二類是在30 mg/mL的CaCl2溶液中進行充分鈣化形成的凝膠塊，分別為10 mg/mL的氧化度為20%和5%的OSA溶液（GOSA-20、GOSA-5）、112 mPa·s的SA溶液（GSA-112），此處選擇在CaCl2溶液中形成凝膠，是因為前期實驗中發現OSA在模擬體液中無法形成完整的凝膠塊或形成的凝膠結構很弱，無法進行降解實驗。其中，氧化度為20%的樣品在CaCl2溶液中無法形成完整凝膠塊，因此無法進行降解性能的探究。

從圖5可以看出，相同質量濃度（20 mg/mL）的112 mPa·s和196 mPa·s的凝膠塊降解趨勢相似，在0到12 d降解速率較慢，12 d以后迅速降解。由此可見，在100-200 mPa·s黏度內形成的凝膠塊降解規律無明顯差異，差異在于所形成的凝膠塊的結構強弱。因此，實踐中可根據注射部位所需的凝膠強度選擇合適黏度的樣品。相同黏度（112 mPa·s）、不同質量濃度（10 mg/mL和20 mg/mL）的樣品進行比較可以看出，質量濃度低的降解快，這可能是因為其中含有的SA分子數量較少，形成的凝膠結構弱、容易分解。

相對于SA凝膠（GSA-112）而言，OSA凝膠（GOSA-5）的降解速度更快，GOSA-5在15 d內即可實現完全降解，而GSA-112則需要在10 d后（第25天）達到100%降解。由此可見，GOSA-5的降解速度快于GSA-112。GAO等^［13］的研究發現，氧化程度高的OSA水凝膠的降解速度快于氧化程度低的水凝膠。這是因為不穩定鍵的數量隨著氧化程度的增加而增加，因此降解速率隨著氧化程度的增加而增加。YU等^［14］的研究發現，提高可注射復合材料中的OSA含量，其在模擬體液中的質量損失率明顯增加，結果表明SA氧化為OSA后，其降解性能大大提高，能夠滿足臨床治療過程中對骨修復材料的降解要求。因此，若需要在植入材料后短期甚至迅速實現藥物釋放以作用于注射部位，可選擇改性的OSA作為基質物。此外，可以根據SA的氧化度實現對體內植入材料的降解率的調控。

4 結 論

本研究發現，在模擬體液的環境下，無論是凝膠生成率的變化趨勢還是生成的凝膠質地，均顯著區別于CaCl2溶液和NaCl+CaCl2溶液的環境下生成的凝膠；在模擬體液的環境中，凝膠生成快且質地均勻。SA溶液的黏度和質量濃度顯著影響其凝膠生成率和質構特性。而對于降解過程，本研究選取的兩種黏度對降解規律無影響，但SA的質量濃度顯著影響降解率。此外，氧化改性顯著影響SA的凝膠化和降解過程，OSA的降解速度快。因此，可根據SA體內植入水凝膠多種應用場景的個性化需求，通過SA黏度規格、質量濃度、氧化度及預鈣化離子環境來實現凝膠轉變過程、質構特性及降解過程動力學的靈活調控。

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Gel Transformation and Degradation Process of Sodium Alginate in Simulated Body Fluid Environment

LI Yinghui¹， ZHANG Mengxue¹， ZHOU Bo¹， LIU Shuying¹， GU Xiaoxiao²，

WANG Fahe³， WU Zeye¹， ZHANG Demeng¹

（1. SKL（State Key Laboratory） of Marine Food Processing amp; Safety Control， Qingdao Bright Moon Seaweed Group Co.，Ltd. Qingdao 266000， China; 2. Medical College，Qingdao Binhai University， Qingdao 266000， China;3. Qingdao Bright Moon Ocean Traditional Chinese Medicine Technology Co.， Ltd， Qingdao 266000， China）

Abstract： To explore the gel transition and degradation characteristics of alginate in the human body， a systematic study was conducted on the gelation and degradation processes of sodium alginate （SA） under a simulated body fluid environment. For the gelation process， the influence of gel formation conditions， as well as the viscosity， mass concentration， and volume ratio of sodium alginate， were investigated. Regarding the degradation process， the effects of SA viscosity， mass concentration， and calcification time were explored. The experimental results show that in the simulated body fluid environment， the gel formation rate increased almost linearly， and the generated gel block exhibited uniform texture. At the 16 h mark， as the viscosity increased （from 49 mPa·s to 456 mPa·s）， the gel formation rate rose from 85.5% to 100%. Meanwhile， as the" solution mass concentration increased （from 3 mg/mL to 20 mg/mL）， the time required to reach 100% gel formation increased from 16 to 24 h. There was no significant difference in the degradation pattern between gels formed with viscosities of 112 mPa·s and 196 mPa·s， but the difference lay in the strength of the initially formed gel structure. Therefore， the appropriate viscosity can be selected based on the gel strength required at the injection site. The gel degradation rate was strongly correlated with the SA mass concentration： higher concentrations lead to slower degradation. Compared to sodium alginate gel （GSA-112）， oxidized sodium alginate gel （GOSA-5） degraded faster with GOSA-5 fully degrading within 15 days， while GSA-112 required 25 days to achieve complete degradation. Therefore， the degradation time of implanted gels in vivo can be controlled by adjusting SA viscosity， mass concentration and oxidative modification.

Abstract： In order to explore the gel transition and degradation law of alginate in human body， a systematic study was conducted on the gelation process and degradation process of sodium alginate （SA） under simulated body fluid environment. For the gelation process， the influence of the gel formation environment， as well as the viscosity， mass concentration， and volume ratio of sodium alginate were investigated. Regarding the degradation process， the influence of sodium alginate viscosity， mass concentration， and calcium exposure time were explored. The experimental results show the formation rate of gel increased almost linearly in the simulated body fluid environment， and the texture of the gel block generated is uniform. The profile of gel shows that the texture of gel is uniform. As the viscosity increased （from 49 mPa·s to 456 mPa·s）， the gel formation rate increased from 85.5% to 100% at the same time point. With the increase of solution mass concentration from 3 mg/mL to 20 mg/mL， the time required for gel formation rate to reach 100% increased from 16 h to 24 h. There is no obvious difference in the degradation law of the gel formed by the viscosity of 112 mPa·s and 196 mPa·s， but the difference lies in the strength of the gel structure formed. Therefore， the sample with the appropriate viscosity can be selected according to the gel strength required by the injection site. The gel degradation rate had a significant correlation with the sodium alginate mass concentration， with higher concentrations resulting in slower degradation. Compared with sodium alginate gel （GSA-112）， the degradation rate of oxidized sodium alginate gel （GOSA-5） is faster. GOSA-5 can be completely degraded within 15 days， while GSA-112 needs to reach 100% degradation on the 25th day. Therefore， the time of ablation degradation of implanted gel in vivo can be controlled by the viscosity， mass concentration and oxidative modification of sodium alginate.

Keywords： sodium alginate; simulate bodily fluids; injectability; sodium alginate oxide; regulating degradation rate

（責任編輯 周雪瑩）