警惕“他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性

文 劉玉 錢志平（上海市公共衛生臨床中心）

隨著社會的進步和生活水平提高，越來越多的人遭受高血脂的困擾。他汀類藥物是指南推薦的降脂“明星”，可降低膽固醇水平，穩定斑塊，防治心腦血管疾病，是很多中老年人長期服用的藥物之一。

60多歲的江西趙阿姨，突然出現四肢乏力、肝功能異常，罪魁禍首竟然是趙阿姨服用2年之久的他汀類藥物。

事情要從今年4月底說起，趙阿姨無特殊原因出現四肢乏力，檢查發現肝功能中度異常，趙阿姨既往2年前患腦梗死和高血脂，在醫生指導下開始長期服用他汀類藥物，無活動障礙等明顯腦梗后遺癥，既往滴酒不沾。入院檢查排除乙丙甲戊等嗜肝病毒感染，排除自身免疫性肝病可能，當地醫生讓趙阿姨停用他汀類藥物。趙阿姨肝功能檢查顯示谷丙轉氨酶始終保持在400-600U/L（正常值上限為 40 U/L），保肝治療后該指標未得到糾正，四肢乏力癥狀較前加重，并出現肌力下降。趙阿姨轉至上海市公共衛生臨床中心后給予血液檢查顯示谷丙轉氨酶仍高達10倍正常值上限，肌酸激酶和肌紅蛋白指數“大幅上升”，綜合考慮后醫生認為趙阿姨是“肌肉損傷”，遂轉風濕免疫科繼續治療。肌炎抗體譜檢查顯示抗HMGCR抗體IgG+++，診斷為免疫介導的壞死性肌炎。趙阿姨得到對應治療后癥狀及血檢指標均明顯緩解，回家休養去了。

“他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性知多少？

1）服用他汀類藥物的群體中約1%—2%會出現肝功能的轉氨酶水平升高甚至超過正常值上限3倍。可能出現肝毒性的時間為首次服藥階段、藥物劑量調整初期、藥物聯用情況，其余時間肝毒性的發生率均較低。如肝酶升高至正常上限3倍或更高，必須暫停該藥，開始進行保肝治療，轉氨酶恢復正常水平以后，可試著更換另外一種他汀類藥物，從小劑量開始服用，密切監測肝功能指標。目前認為普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀對肝臟影響小。

2）臨床實踐中使用他汀類藥物引起的肌病較少見，發生風險約為0.04%—0.2%。他汀類藥物誘導的肌毒性英文簡寫為SRM，根據嚴重程度分為0-6級共7級，趙阿姨得的就是SRM6級。籠統地講，該病包括肌痛（肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶升高）、肌炎（肌肉疼痛或無力，伴肌酸激酶升高）和橫紋肌溶解。橫紋肌溶解會出現嚴重肌肉疼痛、肌肉壞死和肌紅蛋白尿，引發腎功能衰竭，危及生命。服用他汀類藥物最可能會出現肌病的時間基本在服藥后18個月內，36%是發生在服藥的前6個月內，這段時間內一定要注意按醫囑做好監測，如果發現有疑似肌肉不適癥狀，須馬上停藥并就診。

為什么 “他汀類藥物”存在肝毒性和肌毒性？

1）他汀類藥物能夠發揮降脂作用在于抑制肝臟合成膽固醇酶類的活性，在此過程中，部分藥物成分會影響線粒體代謝，抑制線粒體甲羥戊酸鹽途徑中的多種中間產物，抑制蛋白糖基的形成，促使免疫相關抗體升高出現免疫介導因素，最終導致肝細胞功能衰退甚至死亡。

2）他汀類藥物可減少甲羥戊酸鹽途徑產物合成，抑制線粒體的代謝，激活泛素-蛋白酶體系統等，最終導致蛋白質降解損傷肌肉結構引起肌病。

如何應對“他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性？

1）服藥時間：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可任意時間服用；辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀需要睡前服用；洛伐他汀應晚飯后半小時內服用；匹伐他汀要求晚飯后服用。

2）聯合用藥：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀通過肝臟CYP3N4代謝，容易與其他經CYP3N4代謝或抑制CYP3N4活性的藥物（例如：胺碘酮、克拉霉素、抗真菌藥物、秋水仙堿、環孢霉素等）產生相互作用，導致血藥濃度升高，發生肝損、肌病、橫紋肌溶解等風險上升。

3）避免大量吃西柚：西柚含有的柚苷和呋喃香豆素類物質，會影響藥物代謝，導致他汀血藥濃度上升。

4）肝功能異常者、肌病患者以及孕期哺乳期婦女禁用他汀；同時甲狀腺功能減退、腎功能下降、糖尿病、個人和家族性肌病史、既往他汀類藥物引起肌病史、既往肝病史、酗酒等，均慎用他汀類藥物。

綜上，給予他汀類藥物處方前，首先評估有無用藥禁忌。服用他汀類藥物期間，確認正確的服藥時間，警惕聯合用藥導致的相互作用，避免大量吃西柚，最大化地發揮他汀類藥物的降脂作用，同時警惕肝毒性和肌毒性等不良反應的發生。高齡、體型瘦小或虛弱者、多系統疾病并存者等更容易發生肌毒性，建議上述病人在他汀類藥物的基礎上加用其他調脂藥，起到全面調脂作用的同時減少他汀類藥物用量進而減少相關疾病的發生。一旦發生肝損或肌毒性，需仔細評估這些不良反應與他汀類藥物之間的關系。重新評估風險及獲益后，進一步決定是否需要繼續服用他汀類藥物，必要時選擇減少劑量或換用另一種他汀類藥物，如果患者對他汀類藥物不耐受或降脂效果不佳，可考慮應用其他藥物治療，如膽固醇吸收抑制劑、膽酸螯合劑等。

專家建議

老子言：禍兮，福之所倚；福兮，禍之所伏。所有的希冀都是這樣的道理，萬事萬物都有兩重性。他汀類藥物在造福萬眾的同時，它的肝毒性和肌毒性需引起重視，但不是恐慌。合理用藥，注意定期檢測4項指標：血脂、轉氨酶、肌酸激酶、肌酐，注意藥物相互作用，適度鍛煉，讓我們坐擁“春來春去艷叢生，花落花開鳥不驚”的美好！