以神經遞質為靶點的抗阿爾茨海默病藥物研發進展?

徐遠濤,溫偉烜,關 麗,唐瀟瀟,趙 寧,李偉澤

(1.陜西盤龍藥業集團股份有限公司,陜西柞水 714000;2.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院,遼寧沈陽 110016;3.西安醫學院藥學院,陜西西安 710021)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)因德國精神科醫師Alois Alzheimer首次描述而命名,也俗稱老年癡呆[1]。AD 主要有細胞內的神經纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFTs)和細胞外的老年斑(senile plaques,Aps)兩大病理學特征[2]。?2018年世界阿爾茨海默病報告?指出,目前世界上已患癡呆的人數約5 000萬,平均每3 s就有一人被診斷為癡呆[3]。目前美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于AD臨床治療的藥物包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,均直接影響神經遞質功能。晚期AD 患者,記憶喪失很大程度上與突觸丟失情況成正比[4]。中樞神經遞質(neurotransmitter)主要包括乙酰膽堿(ACh)、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)等,AD 的發生與這些神經遞質功能的紊亂密切相關。主要綜述目前仍處于臨床研究的23種作用于中樞神經遞質的藥物。

1 膽堿能系統

ACh廣泛分布于人體大腦內,是與AD 最為相關的重要神經遞質,ACh的丟失會導致記憶認知功能下降,誘發癡呆[5]。乙酰膽堿酯酶(ACh E)會降解釋放到突觸間的ACh,因此,抑制ACh E的活性可提高腦內ACh水平,改善AD 患者的癡呆癥狀[6]。目前FDA 上市治療AD 的藥物有4種AChE抑制劑,分別為他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)和加蘭他敏(Galanthamine)[7]。此外臨床在研的靶向膽堿能系統的藥物還有GLN-1062(Ⅰ期)及HTL0018318(Ⅰ期)。靶向膽堿能系統的抗AD藥物分子式結構見圖1。

圖1 靶向膽堿能系統的抗AD藥物

GLN-1062(Ⅰ期)是由Galantos Pharma研發的加蘭他敏的滅活前藥,合成的GLN-1062比加蘭他敏更具脂溶性,以便于其進入大腦,增加大腦的生物利用度及減少加蘭他敏的周邊副作用,并具有酶促裂解能力以釋放活性藥物。該藥物以鼻噴霧劑的形式輸送,以使暴露遠離胃腸道系統[8]。對48名健康老年參與者進行了為期7 d的5.5、11或22 mg/d 2次安慰劑實驗。根據公布的結果,GLN-1062在最高劑量時耐受性良好。對11 mg GLN-1062和16 mg口服加蘭他敏的直接比較表明,GLN-1062的腹瀉、惡心或嘔吐情況較少[9]HTL0018318(Ⅰ期,結構未報道)可以選擇性激活毒蕈堿型乙酰膽堿受體M1,該受體在中樞神經系統和外周分泌腺中表達。HTL0018318由Heptares Therapeutics 公司開發,Allergan Pharmaceuticals在2016年獲得了使用該化合物的權利。目前兩家公司正在聯合開發該化合物作為對抗AD 認知障礙的對癥療法[10]。

2 谷氨酸能系統

在AD 中,谷氨酸能神經元被顯著破壞,隨后的興奮-抑制平衡紊亂可能導致記憶和學習缺陷。NMDA 受體是離子型谷氨酸受體的亞型,通過抑制谷氨酸能系統的過度興奮降低神經元損傷[11]。2003年,FDA 批準NMDA 受體拮抗劑美金剛(Memantine)用于治療中、重度AD,可以降低淀粉樣蛋白(Aβ)誘導的神經毒性與細胞凋亡,改善記憶認知[12]。

AVP-923(Ⅳ期)是2種已批準藥物右美沙芬(Dextromethorphan)和奎尼丁(Quinidine)的固定劑量組合。右美沙芬是NMDA 受體的弱拮抗劑,同時也是sigma 1受體的激動劑;奎尼丁是一種用于治療心律不齊的藥物。奎尼丁通過減慢肝酶細胞色素P450-2D6的氧化代謝和抑制血腦屏障蛋白的P-糖蛋白提高右美沙芬的生物利用度[13]。2個為期五周的治療使152名參與者分別接觸20 mg AVP-923 和10 mg 奎尼丁,滴定至30 mg和10 mg。結果表明,神經精神問卷的激動/攻擊領域,AVP-923組提高了3.3分,而安慰劑組提高了1.7 分[14]。Avanir與Concert Pharmaceuticals共同設計的AVP-786是AVP-923的氘代第二代化合物,目前已進入Ⅲ期臨床,該藥物于2014年被大冢制藥公司收購。

BI425809(Ⅱ期,化合物未公開)是針對AD和精神分裂癥開發的甘氨酸轉運蛋白抑制劑,基本原理為神經元NMDA 受體下游的谷氨酸信號異常會導致這兩種疾病的認知障礙,因此增強NMDA 受體功能可能有益于突觸可塑性和認知能力[15]。氨基酸神經遞質甘氨酸是一種強制性的NMDA 受體共激動劑,位于突觸前和星形膠質細胞膜上的甘氨酸轉運蛋白Gly T-1和Gly T-2將甘氨酸吸收到神經末梢和鄰近的神經膠質細胞中,從而調節突觸間隙中的甘氨酸水平。通過阻斷這些受體,BI425809可以增加甘氨酸水平及調節NMDA 受體功能[16]。

利魯唑(Riluzole,Ⅱ期)可以通過抑制谷氨酸釋放和突觸后谷氨酸受體信號傳導調節谷氨酸的神經傳遞,還可以通過抑制星形膠質細胞增多抑制電壓門控的鈉通道從而起到神經保護作用[17]。26名患者2次/d服用50 mg利魯唑,24名患者服用安慰劑片。在利魯唑治療的患者中,與安慰劑組相比,糖代謝下降明顯較少。在其他預先指定的大腦區域,也出現了減少下降的趨勢[18]。Troriluzole(BHV-4157,Ⅱ/Ⅲ期)是利魯唑的前藥制劑,口服后血液中的氨基肽酶從三肽載體中釋放出利魯唑。與利魯唑每天空腹服用2次不同,這種前藥僅需1次/d,且不受食物影響[19]。

靶向谷氨酸能系統的抗AD 藥物分子式結構見圖2。

圖2 靶向谷氨酸能系統的抗AD藥物

3 5-羥色胺(5-HT)

5-HT 是一種腦內廣泛存在的重要神經遞質,參與學習記憶和認知過程。研究表明,AD 患者腦內的5-HT 含量顯著降低,相關受體表達減少,加速了AD 患者的認知障礙[20]。5-HT 系統的功能受5-HT 受體功能的調節,5-HT 受體有17種亞型,其中與AD 相關的受體主要有5-HT1A、5-HT2A、5-HT4、5-HT6等[21]。

盧美哌隆(Lumateperone,Ⅲ期)是一種5-HT2A受體拮抗劑,臨床實驗包括精神分裂癥、雙相性抑郁癥以及AD。在低劑量時,據報道其主要與5-HT2A受體結合,而在高劑量時,也影響多巴胺受體,增強谷氨酸能傳遞,并抑制5-HT 的再攝取[22]。2014年,在30名老年健康志愿者和臨床診斷為癡呆的患者中進行了一項高達30 mg/d的1/2期劑量遞增研究。這項實驗測量了安全性、暴露及作為探索性結果的認知功能和睡眠,結果證實該藥安全性高[23]。

匹莫范色林(Pimavanserin,Ⅱ期)是一種選擇性5-HT2A受體反向激動劑。2016 年4 月,FDA 批準了該藥物用來治療帕金森氏病(PD)的精神病性妄想和幻覺,并于6月在美國上市。目前匹莫范色林正在開發用于AD 伴隨的精神病、躁動和攻擊性疾病,也正發展為精神分裂癥和與癡呆癥有關的精神病[24]。在最近的臨床前工作中,匹莫范色林可顯著降低淀粉樣蛋白前體蛋白人早老素1(APP/PS1)轉基因小鼠腦間質液中的Aβ濃度。老年APP/PS1 小鼠長期給藥可降低腦脊液(CSF)Aβ 和腦斑塊病理,并改善認知能力[25]。

5-HT6受體與G 蛋白偶聯,主要在大腦中表達,它介導神經傳遞的功能包括認知和記憶[26],處于臨床研究5-HT6受體拮抗劑有Masupirdine(SUVN-502,Ⅱ期)。2022年6月,Suven開始了一項治療阿爾茨海默病癡呆癥患者躁動的3期實驗。這是基于一項亞組分析,該亞組分析聲稱,在2021 CTAD 第2階段研究中,神經精神病量表得分的激越/攻擊領域有所改善[27]。西酞普蘭(Citalopram,Ⅲ期)是一種選擇性5-HT 再攝取抑制劑(SSIR),用于治療抑郁癥和焦慮癥。許多AD 患者有非認知癥狀,這增加了他們和護理人員的負擔。據報道,西酞普蘭可降低小鼠和人的Aβ和淀粉樣蛋白斑的形成[28]。在患有抑郁癥史的AD 參與者中,長期使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)與延緩癡呆有關[29]。

靶向5-HT 神經遞質的抗AD 藥物分子式結構見圖3。

圖3 靶向5-HT神經遞質的抗AD藥物

4 γ-氨基丁酸(GABA)

GABA 是一種抑制性神經遞質,GABA 能神經系統的激活對防止神經元過度興奮、維持神經網絡穩定具有重要作用[30]。研究表明,GABA 受體拮抗劑可以作為一種AD 潛在治療藥物,如別孕烯醇酮(Allopregnanolone,Ⅰ期)是孕酮的神經甾體代謝產物,也是大腦神經干細胞和其他細胞類型上的抑制性γ-氨基丁酸(GABA-A)受體的變構調節劑[31]。據報道,別孕烯醇酮可以通過生物能改善使神經元細胞免受氧化應激誘導的死亡[32]。

PXT864(Ⅱ期)是百氯芬(Baclofen)和阿坎酸(Acamprosate)的混合制劑。百氯芬是GABA的衍生物,起GABA-B 受體激動作用,被用作肌肉松弛劑治療痙攣,例如腦癱和多發性硬化癥。將這2種化合物通過低劑量組合的PXT864恢復大腦在興奮性谷氨酸能、抑制性甘氨酸和GABA活性之間的平衡而具有神經保護作用[33]。

靶向GABA 神經遞質的抗AD 藥物分子式結構見圖4。

圖4 靶向GABA神經遞質的抗AD藥物

5 多巴胺能系統

多巴胺作為一種神經遞質,腦內缺乏時,會出現震顫、僵直、運動遲緩等帕金森氏癥狀。多巴胺不僅會影響身體活動性,對于記憶力也發揮著重要作用。適量的多巴胺是人體必須且治療阿爾茨海默癥和帕金森的關鍵物質。(R)-普拉克索(Dexpramipexole,Ⅱ期)是一種多巴胺激動劑,已在世界許多國家用于治療帕金森病和躁動性腿綜合征。(R)-普拉克索可以通過作用于小膠質細胞保護神經元,并改善大鼠全身麻醉后自由基引起的認知障礙[34]。臨床前研究報告稱右旋普拉克索具有口服生物利用性,并且相對于血漿具有較高的中樞神經系統濃度,從而引起人們關注該化合物用于治療AD 在內的不同神經退行性疾病[35]。在評估美國和日本健康志愿者中單劑量和多劑量(R)-普拉克索的安全性、耐受性、代謝和藥物相互作用時發現,50、150或300 mg的單次劑量和50、100或150 mg的多次劑量在幾天內2次/d是安全且耐受性良好。(R)-普拉克索在尿液中快速吸收和消除,不會產生有毒代謝物[36]。

哌醋甲酯(Methylphenidate,Ⅳ期)是一種溫和的中樞神經系統興奮劑,可以增加大腦中的多巴胺水平,并改善記憶力和注意力,目前正在測試該藥物是否可治療AD 患者的無精打采。其可作為通用藥物,在美國經常被年輕人濫用以提高學習時的注意力,有成癮危險。副作用包括體重減輕,心率和血壓升高以及失眠[37]。

雷沙吉蘭(Rasagiline,Ⅱ期)作為一種選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑,通過抑制多巴胺的分解增強腦內多巴胺功能。在AD 患者大腦中,MAO-B活性增加,淀粉樣斑塊附近的反應性星形膠質細胞增加[38]。據報道雷沙吉蘭具有抗凋亡、神經保護活性,并能促進APP的非淀粉樣生成過程[39]。2015年5月,研究人員開始了一項小型的2期研究,以評估雷沙吉蘭是否可以改善AD 患者大腦代謝。與安慰劑相比,治療組的額葉、前扣帶和紋狀體區域的糖代謝下降較少,在探索性臨床測量中,治療組在生活質量AD 測試中顯著提高,并在其他7項認知測試中的6項中表現出更好的趨勢[40]。

靶向多巴胺能系統的抗AD 藥物分子式結構見圖5。

圖5 靶向多巴胺能系統的抗AD藥物

6 腎上腺素受體

腎上腺素受體是代表性的G 蛋白偶聯受體,在調節多種疾病活動中發揮重要作用。ORM-12741(Ⅱ期)是由芬蘭Orion公司開發的用于治療阿爾茨海默病的口服α2c腎上腺素能受體拮抗劑。ORM-12741最初是作為治療精神分裂癥的藥物,后發現該化合物可以改善嚙齒動物的記憶功能[41]。2011年4月~2012年10月,在芬蘭和西班牙進行了為期3個月的Ⅱ期實驗,在100名已經服用膽堿酯酶抑制劑或美金剛的中度阿爾茨海默病患者中,比較了30~60 mg或100~200 mg ORM-12741與安慰劑的靈活劑量。ORM-12741總體耐受性良好,在工作記憶、情景記憶和護理者痛苦方面顯示出較小但具有統計學意義的益處[42]。

哌唑嗪(Prazosin,Ⅳ期)對α-1腎上腺素能受體具有選擇性的拮抗作用,該受體在大腦的血管平滑肌細胞上表達,介導去甲腎上腺素/腎上腺素的血管收縮作用。據報道,哌唑嗪可減少神經元中Aβ的生成,并改善AD 模型小鼠的行為和炎癥狀態[43]。當其他藥物類別無效或不耐受時,Prazosin可以治療阿爾茨海默病患者的躁動[44]。

胍法辛(Guanfacine,Ⅲ期)是α2A 腎上腺素能受體激動劑,通過激活突觸后去甲腎上腺素受體,在前額葉皮層起作用,以提高注意力和認知能力。在臨床前研究中,該藥物改善了老年嚙齒動物和猴子的工作記憶[45]。

靶向腎上腺素受體的抗AD 藥物分子式結構見圖6。

圖6 靶向腎上腺素受體的抗AD藥物

7 其他

阿立哌唑(Aripiprazole,Ⅲ期)是一種高親和力的多巴胺D2和5-HT1A受體部分激動劑(抑制常數Ki值分別約為1.64、5.59 nmol/L)。同時也是5-HT2A拮抗劑(Ki＝8.7 nmol/L),屬于一種非典型抗精神病藥,臨床研究用于阿爾茨海默病伴精神障礙,目前正在對該人群的躁動進行研究[46]。

依匹哌唑(Brexpiprazole,Ⅲ期)是人5-HT1A和多巴胺受體的部分激動劑,Ki分別為0.12 mol/L 和0.3 mol/L。Brexpiprazole 也是5-HT2A受體的拮抗劑,Ki為0.47 mol/L。該喹啉酮衍生物是阿立哌唑的二代產品,已在多個國家批準用于精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療。2017年5月公布了該化合物對阿爾茨海默病患者的激越癥狀相比安慰劑有改善[47]。

吡美拉汀(Piromelatine,Ⅱ期)主要是MT1/MT2/MT3褪黑激素(melatonin)受體和5-HT1A和5-HT1D受體的激動劑,同時也是5-HT2B、P2X3 和TRPV1 受體的低親和力拮抗劑。Neurim Pharmaceuticals聲稱該化合物可能有益于控制晝夜節律、新陳代謝、認知和情緒。臨床前研究報告稱,Piromelatine 可以改善海馬注射Aβ42大鼠的認知能力[48]。

SUVN-G3031(Ⅰ期)是一種口服活性的組胺H3受體拮抗劑,正在開發用于AD 和精神分裂癥的認知缺陷。組胺H3受體在健康和AD 患者腦中廣泛表達,在膽堿能、腎上腺素能和多巴胺能神經遞質系統上發揮神經調節功能[49]。臨床前已證明在小鼠和大鼠中抑制該受體可增強膽堿能信號傳導,減少微管相關蛋白tau磷酸化和逆轉行為缺陷[50]。

靶向其他神經遞質的抗AD 藥物分子式結構見圖7。

圖7 靶向其他神經遞質的抗AD藥物

8 結束語

在AD 藥物研發領域,FDA 仍未批準任何新藥上市。目前上市的5 個新藥全部靶向神經遞質,因此,靶向神經遞質的藥物是治療AD 的熱門靶點。

除了已經上市的小分子外,有(AVP-923、哌醋甲酯和哌唑嗪)3個藥物處于臨床Ⅳ期,通過這些化合物研發情況的報道,可以看出谷氨酸能系統和5-羥色胺系統的藥物發展良好,開發趨勢已經要高于目前膽堿能系統的研究。以上都是激動性神經遞質,此外,抑制性神經遞質γ-氨基丁酸受體拮抗劑也在發揮著作用。Alzforum 數據庫中的資料顯示,68 個進入臨床研究的該類化合物,已有接近三分之二以失敗告終,尤其是以膽堿能系統為靶點的藥物研發受到重創。分析原因,歸根結底還是在于AD 發病機制的復雜,目前仍然不清楚到底是何種機制誘發AD,也就不能從本質上找到治療的方案,所以一些靶向神經遞質的藥物只能以失敗告終,治標不治本。腦內神經遞質為多種系統共同作用,因此開發靶向多種神經遞質的藥物也許是未來的一個潛在方向,對于靶向多種神經遞質的藥物,靶點可以同時作用于多種受體。此外,通過在研藥物分析,靶向其他神經遞質的臨床在研藥物發展態勢良好,尤其是一些已上市用作其他神經系統疾病的藥物又發現對AD 有效,且失敗率明顯低于膽堿能系統。例如阿立哌唑,作為一種其他神經遞質,已經上市用作精神分裂癥,同時對于AD 的治療處于Ⅲ期臨床[51]。因此,未來在靶向其他神經遞質方面開發新藥治療AD,尤其是老藥新用,也許可作為藥物開發的一個新思路。