安徽省三市大氣污染物和綠地暴露對初治結核病患者病亡率的影響

趙嘉文 張永忠 李振華 毛毅鋮 張菁菁 胡成洋 張秀軍 闞曉紅,

結核病是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染引起的慢性傳染性疾病[1]。盡管近年來全球結核病疫情得到了有效控制,但我國結核病仍存在較高的發病率和病亡率[2]。由于結核病的治療周期較長,識別結核病治療期間對治療結局可能的影響因素,對于減少疾病負擔和改善預后是必要的。目前,一些研究探索了結核病治療期間影響預后的因素,除了公認的個體因素,如營養不良、吸煙和合并其他疾病外,環境因素對結核病預后的影響也逐漸受到重視[3-4]。上海的一項研究發現,長期暴露于細顆粒物[空氣動力學直徑≤2.5 μm的顆粒(particulate matter with an aerodynamic diameter ≤2.5 μm,PM2.5)]是結核病患者死亡風險上升的危險因素[5]。美國加利福尼亞州的一項研究也發現,與交通相關的空氣污染可導致結核病患者的病亡率升高[6]。但是,目前針對氣態污染物對結核病預后影響的研究較少,并且很少有研究探索結核病治療期間的保護因素。

綠地暴露被認為可能是多種疾病的保護因素,綠地通常指自然植被覆蓋的區域,如城市公園、森林、道路綠化帶及私家花園等[7]。一般認為,綠地可以減輕炎熱、噪音暴露和空氣污染的暴露,并且通過緩解精神和生理壓力來促進健康活動[8-10]。一些研究表明,綠地暴露能夠降低呼吸系統疾病和耐多藥結核病患者的死亡風險[11-13]。為了探索大氣污染物PM2.5、可吸入顆粒物[空氣動力學直徑≤10 μm的顆粒(particulate matter with an aerodynamic diameter ≤10 μm,PM10)]、一氧化碳(CO)和二氧化氮(NO2)對結核病患者預后的影響,以及綠地暴露是否能在此過程中降低氣態污染物的危害,本研究假設PM2.5、PM10、CO和NO2暴露會增加初治結核病患者的死亡風險,而通過接觸綠地能夠降低因暴露于CO和NO2所導致的死亡風險,實施一項回顧性隊列研究,以評估初治結核病患者在治療期間,氣態污染物和綠化水平對結核病患者風險的影響。

對象和方法

一、研究對象

1.資料來源:本研究所有患者信息均來自“中國疾病預防控制信息系統”的子系統“結核病管理信息系統”。各級結核病防治機構可通過該系統錄入結核病患者的病案信息、痰檢信息、治療信息及規劃活動信息等,并進行實時查詢、統計、匯總錄入相關信息等操作。

2.納入和排除標準:研究對象為初治結核病患者,即首次發現且未接受任何抗結核藥物治療的患者;或是進行了不規范、不合理的治療,但療程不超過1個月的患者。通過“結核病管理信息系統”,本研究收集了安徽省合肥市、淮南市、黃山市2015年1月1日至2020年12月31日所有結核病患者的數據,并將初治結核病患者納入研究隊列中,排除了流動人口患者、信息不完整的患者、缺乏相關環境暴露因素數據的患者、中途轉為耐多藥結核病治療的患者及失訪患者。對29 519例納入患者的治療結局進行分類,區分治療期間完成治療的患者和治療期間死亡的患者,以計算患者治療期間的病亡率。隨后,對所有患者家庭住址進行地理編碼,以獲得住址的經緯度坐標。

二、氣態污染物暴露評估

本研究評估了患者治療期間的PM2.5、PM10、CO和NO2暴露,作為大氣污染物影響因素。大氣污染物量化數據通過“中國空氣質量在線監測與分析平臺”(https://www.aqistudy.cn/historydata/)從各個城市的環境監測站點進行收集。本研究收集了3個城市2015年1月1日至2020年12月31日的數據,通過ArcGIS 10.8軟件根據經緯度坐標將患者家庭住址與距離最近的監測站點進行匹配,進一步計算出患者治療期間的污染物濃度均值。

三、綠地暴露評估

綠地暴露的評估是基于歸一化植被指數(normalized difference vegetative index,NDVI)進行的。NDVI是通過來自衛星的遙感數據圖像來衡量地表的植被分布情況,是流行病學研究中常用于量化室外綠地水平的指標。NDVI的取值范圍為-1～1,-1代表水,0代表裸土,1代表健康植被,正值越高,綠色植被越密集。本研究從美國國家航空航天局(NASA)的LAADS開放數據平臺(Level-1 and Atmosphere Archive &Distribution System,https://ladsweb.modaps.eosdis.nasa.gov/)上獲得2015—2020年每月合肥市、淮南市、黃山市的NDVI柵格圖(圖1)。將初治結核病患者家庭住址的經緯度坐標與NDVI數據進行匹配,計算出患者治療期間家庭住址周圍250 m和500 m緩沖區內的NDVI均值。緩沖區的構建和NDVI數據的提取均使用ArcGIS 10.8軟件完成。

注 A:合肥市;B:淮南市;C:黃山市

四、相關協變量

本研究收集了3個方面的協變量:患者的個人特征因素、治療相關因素和環境相關因素。個人特征因素包括患者的性別、年齡和所在城市;治療相關因素包括患者來源、疾病分型、是否為重癥和管理方式;環境相關因素包括工作環境和居住地。

五、統計學處理

本研究采用Cox比例風險模型分析影響初治結核病患者治療期間病亡率的因素。對于協變量,參考了既往研究,如果單因素Cox回歸分析中該變量P值<0.2,則將其作為協變量納入多因素Cox回歸分析[12]。對于大氣污染物PM2.5、PM10和NO2,按每增加或減少10 μg/m3計算風險比(HR),CO按每增加或減少0.10 mg/m3計算HR,以P<0.05視為污染物暴露因素與病亡率之間的關聯差異有統計學意義。

本研究構建了3個模型來評估污染物暴露因素對病亡率的影響,模型1納入了患者的個人特征因素,模型2在模型1的基礎上納入治療相關因素,模型3在模型2的基礎上納入環境相關因素。并進一步將初治結核病患者按綠地暴露的四分位數由低到高進行分組,使用模型3分別評估不同分組內氣態污染物對病亡率的影響。

最后,本研究還使用限制性立方樣條曲線分析大氣污染物和病亡率之間的暴露-反應關系。

結 果

一、描述性統計

排除流動人口患者、相關信息不完整患者、中途轉耐多藥結核病治療的患者及失訪患者后,最終有29 519例初治結核病患者納入回顧性隊列中,包含肺結核患者29 292例(99.23%),肺外結核227例(0.77%)。其中29 150例(98.75%)完成了治療,369例(1.25%)在治療期間死亡,平均治療觀察時間為219 d。

初治結核病患者、大氣污染物暴露、綠地暴露的描述性統計結果見表1,2。29 519例初治結核病患者中,男性患者20 937例(70.93%),女性患者8582例(29.07%),室外工作者11 647例(39.46%),20 308 例(68.80%)居住在鄉村,年齡<64歲的患者有21 311例(72.19%)。合肥市的患者最多,黃山市的患者最少。其中24 954例(84.54%)為轉診患者,27 253例(92.32%)被診斷為繼發性肺結核,重癥患者540例(1.83%),20 457例(69.30%)接受了全程督導治療。按中位數將不同緩沖區內的NDVI分為低暴露和高暴露,生活在低暴露區域的患者更多在室外工作,且居住在城市。

表1 初治結核病患者的一般人口學資料 [例(構成比,%)]

表2 2015—2020年環境因素的統計信息

大氣污染物暴露中,初治結核病患者的PM2.5平均暴露濃度為48.03 μg/m3,PM10平均暴露濃度為76.85 μg/m3,CO平均暴露濃度為0.79 mg/m3,NO2平均暴露濃度為34.85 μg/m3。綠地暴露評估結果顯示,250 m緩沖區和500 m緩沖區內NDVI平均暴露水平分別為0.416和0.424。

Spearman相關性分析結果顯示,250 m緩沖區和500 m緩沖區內NDVI與大氣污染物濃度之間均呈負相關性(圖2)。

注 左側相交處為兩個因素間的散點圖,右側相交處為對應的相關系數和P值;NDVI:歸一化植被指數

二、大氣污染物暴露對初治結核病患者病亡率影響的Cox回歸分析

個人因素變量中,性別、年齡與病亡率有關,治療相關變量、環境相關變量中所有因素均與病亡率有關,以上變量均作為協變量納入多因素Cox回歸分析(P<0.2,表1)。

本研究使用了Cox比例風險模型進行分析,并擬合了3個模型分析相關因素對初治結核病患者治療期間病亡率的影響,結果見表3?？傮w來說,大氣污染物的濃度增加與初治結核病患者的死亡風險上升有關。模型3的結果顯示,PM2.5每增加10 μg/m3,初治結核病患者的死亡風險上升15.6%(HR=1.156,95%CI:1.146～1.165);PM10每增加10 μg/m3,初治結核病患者的死亡風險上升18.3%(HR=1.183,95%CI:1.176～1.190);CO每增加0.10 mg/m3,初治結核病患者的死亡風險上升6.7%(HR=1.067,95%CI:1.060～1.074);NO2每增加10 μg/m3,初治結核病患者的死亡風險上升2.8%(HR=1.028,95%CI:1.019～1.037)。

三、不同綠地暴露程度間大氣污染物暴露對患者病亡率的影響

通過250 m和500 m緩沖區內NDVI的四分位數將整個隊列由最低暴露到最高暴露分為四組(Q1～Q4),使用模型3評估大氣污染物對病亡率的影響是否受到不同綠地暴露程度的影響,結果見表4。

結果顯示,隨著綠地暴露程度的提升,大氣污染物對病亡率的影響逐漸降低。以PM2.5為例,其在250 m和500 m緩沖區NDVI最低暴露組(Q1)中對病亡率的HR值分別為1.218(95%CI:1.197～1.240)和1.231(95%CI:1.210～1.253),而在NDVI最高暴露組(Q4)中HR值分別下降至1.125(95%CI:1.106～1.146)和1.138(95%CI:1.118～1.159)。而NO2僅在綠地暴露較低的Q1和Q2中對病亡率的影響差異有統計學意義,在綠地暴露較高的Q3和Q4中由模型3所得的HR值差異無統計學意義。

四、不同亞組間大氣污染物對患者病亡率的影響

將研究對象按照性別(男性、女性)、年齡(0～64歲、≥65歲)、工作環境(室內、室外)、居住地(城市、鄉村)進行分層,使用模型3進一步分析不同亞組中大氣污染物暴露對病亡率的影響,結果見圖3。

圖3 不同亞組中大氣污染物對病亡率影響的HR值(A.PM2.5;B.PM10;C.CO;D.NO2)

亞組分析結果顯示,相對于女性患者、年輕患者(0～64歲)和在室內工作的患者,大氣污染物暴露對男性患者、老年患者(≥65歲)和在室外工作的患者影響更大。PM2.5和PM10對居住在鄉村的患者影響更大,CO和NO2則相反,對居住在城市的患者具有更大的影響。NO2暴露在女性患者、室內工作的患者和居住在鄉村的患者中對病亡率的影響差異無統計學意義。

五、暴露-反應關系

圖4顯示了4種大氣污染物的暴露-反應曲線,上下限按95%CI計算。曲線表明,PM2.5、PM10、CO和NO2暴露與初治結核病患者的死亡風險之間均具有非線性關系。

討 論

我國2013年和2017年相繼實施“大氣污染防治行動計劃”和“藍天保衛戰”后,在環境保護及污染治理上取得了顯著成效[14-15]。但是,大氣污染仍是人類健康的重大問題,2019年全球疾病負擔研究顯示,2019年我國歸因于大氣污染的死亡人數約為250萬,在所有致死危險因素中排第4位[16]。研究、識別和明確大氣污染對疾病發生、發展和預后的影響仍是迫切而必要的。

本研究利用安徽省3個城市29 519例結核病患者的數據,探討了大氣污染物PM2.5、PM10、CO和NO2暴露及綠地暴露與初治結核病患者病亡率的關系。研究發現,大氣污染物PM2.5、PM10、CO和NO2暴露均為結核病治療期間的危險因素。將綠地暴露由低到高進行分組后,觀察到大氣污染物對病亡率的影響隨綠地暴露提升逐漸降低,說明更高的綠地暴露能夠降低因暴露于大氣污染物所導致的死亡風險。

一項在中國山東省開展的研究也報告了CO和NO2對結核病預后的不利影響[17]。在上海的另一項研究則發現,PM2.5的長期暴露與結核病患者全因死亡及結核病特異性死亡明顯相關[5]。也有研究對大氣污染物影響人體的機制進行了探討,如PM2.5主要影響人體呼吸系統的免疫功能,其會刺激人體巨噬細胞,引起應激反應和氧化作用,降低肺部的免疫力[18-19]。其他研究也表明,PM10具有與PM2.5類似的影響[20-21]。對于CO,目前已有眾多的毒理學研究,CO會與血液中的血紅蛋白結合,降低血液攜帶氧氣的能力,干擾氧氣向身體器官的輸送[22]。盡管大氣中低濃度CO對人體的影響尚無明確定論,但其有可能通過干擾氧氣的吸收,影響呼吸系統疾病的進展。有研究報道,大氣中NO2暴露能損傷氣道黏膜和黏膜纖毛清除力,并可能促進病原體進入呼吸道免疫系統,降低宿主對結核分枝桿菌的抵抗力,從而誘發呼吸道癥狀[18]。

本研究還發現,大氣污染物暴露增加對男性結核病患者影響更大,這些差異可能由于行為差異、工作和生活習慣、接觸時間和頻率的差異導致。例如,吸煙與結核病治療的結果高度相關,而男性的吸煙率通常高于女性,男性在結核病治療過程中可能更易受到環境暴露因素的影響[23-24]。

此外,相對于年輕患者,老年患者更易受到大氣污染物的影響。一般認為,老年結核病患者因為人體衰老、受與年齡有關的合并癥影響、自身免疫功能下降,導致治療轉歸不理想、死亡風險高,這可能是老年患者更容易受氣態污染物暴露影響的原因之一[25-26]。對不同環境相關因素的分析發現,大氣污染物對室外工作者的影響更大。居住在城市的患者更易受到CO和NO2的影響,而PM2.5和PM10對居住在鄉村的患者影響更大,這些差異可能是由于不同污染物的分布特點不同導致的,城市由于交通密集,氣態污染物濃度更高,導致這種現象的發生[27]。

本研究的優勢在于通過“結核病管理信息系統”盡可能多的收集了結核病患者的資料,利用大數據構建回顧性隊列,包括人口學統計、診斷和治療史信息。并利用衛星遙感的時空變化NDVI來更準確地計算長期綠地暴露,進而能夠進行完整的模型分析。本研究仍存在以下不足。首先,本研究沒有納入流動人口結核病患者,因為其環境因素暴露水平難以估算。其次,本研究中的大氣污染物數據是從空氣監測站點獲取的,而每個市的監測站點數量有限,將該數據與部分家庭住址偏遠的患者進行匹配可能不完全準確。此外,作為回顧性研究,本研究未能分析結核病患者的其他共病,以及治療管理等可能影響病亡率的因素。最后,本研究雖然盡可能的對患者的個人協變量進行了調整,但仍有部分信息難以獲取,例如患者在治療期間內的吸煙情況無法通過“結核病管理信息系統”獲取。在今后的研究中應考慮通過衛星遙感數據更精確地匹配相關污染物數據,并通過建立前瞻性隊列來更準確地獲得患者信息,以控制潛在混雜因素的影響。

綜上所述,大氣污染物暴露是初治結核病患者治療期間的危險因素,而改善綠化水平,能夠降低大氣污染物暴露導致的死亡風險。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻趙嘉文:研究設計、論文撰寫、數據分析、論文修改;張永忠:數據收集與整理;李振華和毛毅鋮:數據收集與分析、文章修改;張菁菁:數據收集與整理;胡成洋:研究指導;張秀軍和闞曉紅:研究指導、審閱文章