注射用丹參多酚酸聯合阿司匹林治療短暫性腦缺血發作的療效

何德海 賴朝輝

（贛州市人民醫院神經內科 贛州 341000）

短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack, TIA）是指脊髓、腦組織或視網膜因局部暫時性血流灌注量下降或血流中斷導致神經功能出現短暫缺損的神經內科急癥，癥狀發作時間大多持續10～15 min，一般于1 h內恢復，且大多不遺留神經功能缺損的癥狀與體征[1]。本病影像學檢查雖無責任病灶，但病情易反復發作，是導致嚴重腦血管疾病發生的重要危險因素。既往研究顯示，TIA后發生缺血性腦卒中的風險第1個月為4%～8%，第1年為12%～13%，5年后約為25%[2-3]。另外，研究表明，TIA與心肌梗死、不穩定心絞痛、外周動脈疾病等其他血管疾病的發生也具有重要的聯系[4]。因此，對TIA的早期治療具有重要的臨床意義。目前，西醫常規治療以積極控制血脂、血糖、血壓等危險因素以及口服抗栓藥物等治療為主，雖能夠改善腦部血流動力，但治療作用靶點單一，整體療效有待提高[5-6]。中醫認為，TIA屬中風先兆疾病范疇，基本病機為“血瘀”，須以活血化瘀、益氣通絡治之[7-8]。且中醫藥提取物具有多靶點作用，能夠有效彌補單純西醫治療的不足，中西醫結合治療TIA有助于提高臨床治療效果。注射用丹參多酚酸是從活血化瘀中藥丹參中提取有效成分而制成，具有保護血管內皮功能、抑制動脈粥樣硬化、防止缺血再灌注損傷及促進神經元細胞功能恢復等多靶點治療作用[9-10]。本研究在前期研究基礎上，采用注射用丹參多酚酸聯合阿司匹林治療TIA（瘀血內阻證），觀察其臨床療效，并嘗試從脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2）、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9, MMP-9）水平變化角度探討注射用丹參多酚酸治療本病的可能作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入2010年10月-2022年10月我院收治的120例TIA患者，按完全隨機數字表法分成對照組（n＝60）和觀察組（n＝60）。對照組中男24例，女36例；年齡46～78歲，平均（62.25±7.11）歲；合并癥：高血壓30例，冠心病12例，糖尿病10例，頸椎病8例。觀察組中男22例，女38例；年齡45～76歲，平均（62.41±7.15）歲；合并癥：高血壓28例，冠心病14例，糖尿病12例，頸椎病6例。2組一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入和排除標準

1.2.1 診斷標準

西醫診斷參照《中國腦卒中防治指導規范（2021年版）》中《中國短暫性腦缺血發作早期診治指導規范》[11]：①突然發生短暫性、局灶性、可逆性神經或功能障礙，病情可反復發作；②磁共振等神經影像學未見急性梗死的病證。

中醫診斷參照《中風病診斷與療效評定標準》[12]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[13]，辨證為瘀血內阻證：主癥表現為陣發性眩暈，發作性偏身麻木，一過性偏身癱軟，短暫性語言蹇澀；次癥為局部感覺異常，頭部刺痛，唇甲紫暗，肌膚甲錯；舌質暗，舌有瘀斑或瘀點，脈澀或弦遲，脈結代。主癥2項或以上，或主癥1項＋次癥2項或以上，結合舌項、脈象，即可辨證為瘀血內阻證。

1.2.2 納入標準

年齡40～80歲；病程＜24 h；頸部血管彩超檢測發現有不穩定斑塊。

1.2.3 排除標準

合并腦梗死、腦出血等其他腦血管疾病者；合并出血性疾病者；合并顱內占位性疾病、癇病、癔病等神經系統疾病者；合并惡性腫瘤、全身感染性疾病、結締組織疾病者；近期有手術治療史者；妊娠期患者；合并認知功能障礙者；對丹參多酚酸、阿司匹林等本研究藥物有過敏反應者。

1.3 治療方法

對照組予西醫常規治療，口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.），100 mg/次，1次/d；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司），20 mg/次，1次/d；氯吡格雷［Sanofi Winthrop Industrie（法國）］，75 mg/次，1次/d。另外，針對合并高血脂、糖尿病、高血壓等基礎疾病者，予降脂、降糖、降壓等對癥治療。

觀察組在對照組治療基礎上聯合注射用丹參多酚酸（天津天士力之驕藥業有限公司）治療，靜脈滴注，每次取0.13 g，溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，1次/d。

2組均以2周為1個療程，共治療1個療程。

1.4 觀察指標

1） 中醫證候積分[13]對患者表現出的陣發性眩暈、發作性偏身麻木、一過性偏身癱軟、短暫性語言蹇澀癥狀進行評分，評分標準按4級評定法進行，正常記0分，輕度記2分，中度記4分，重度記6分。

2）Lp-PLA2、MMP-9水平檢測 采集患者治療前后空腹肘部靜脈血，使用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）法測定Lp-PLA2、MMP-9的水平，試劑盒由武漢艾迪抗生物科技有限公司提供。

3）纖維蛋白原（fibrinogen, Fib）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平檢測 采集患者治療前后空腹肘部靜脈血，使用全自動血液流變測試儀（型號：BH-YDA-IVA）檢測Fib水平；使用ELISA法檢測VEGF水平，試劑盒購自武漢艾迪抗生物科技有限公司；使用全自動生化分析儀（型號：C16000）檢測Hcy水平。

4）ABCD2評分 參照ABCD2評分評估TIA進展為腦卒中的風險，包含年齡、單側肢體無力、血壓、言語障礙不伴肢體無力、糖尿病及癥狀持續時間，滿分7分，其中評分6～7分表示有高度風險，4～5分表示有中度風險，0～3分表示有低度風險。

5）臨床療效 參照《中醫病證診斷療效標準》[14]，治愈：患者陣發性眩暈、發作性偏身麻木等臨床癥狀基本或完全消失，中醫證候療效指數≥95%；顯效：患者陣發性眩暈、發作性偏身麻木等臨床癥狀明顯減輕，60%≤中醫證候療效指數＜95%；有效：患者陣發性眩暈、發作性偏身麻木等臨床癥狀有所緩解，20%≤中醫證候療效指數＜60%；無效：患者陣發性眩暈、發作性偏身麻木等臨床癥狀無改善，甚至發展為腦梗死，中醫證候療效指數＜20%。中醫證候療效指數＝（治療前中醫證候總積分－治療后中醫證候總積分）/治療前中醫證候總積分×100%。總有效率＝（治愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

6）終點事件和發作頻率 記錄2組治療前、治療2周時以及治療3個月后短暫性腦缺血反復發作頻率，統計2組治療3個月后發展為缺血性腦卒中的發生率。

7）安全性 包括心電圖檢查和一般體格檢查，采用全自動血生化分析儀和血細胞分析儀檢驗腎功能、肝功能、二便常規，并記錄患者在用藥治療過程中出現的不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS 23.0進行統計分析，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證候積分比較

治療后2組陣發性眩暈、發作性偏身麻木、一過性偏身癱軟、短暫性語言蹇澀積分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后以上中醫證候積分均低于對照組（表1，P＜0.05）。

表1 治療前后中醫證候積分比較（±s）

表1 治療前后中醫證候積分比較（±s）

注：治療后，與對照組比較，a) t＝5.371，P＜0.001；b) t＝4.782，P＝0.002；c) t＝5.073，P＜0.001；d) t＝4.914，P＜0.001。

組別時間陣發性眩暈發作性偏身麻木一過性偏身癱軟短暫性語言蹇澀對照組（n＝60）治療前4.21±0.954.23±0.934.25±0.914.23±0.98治療后2.41±0.672.45±0.632.48±0.652.38±0.64 t值4.8915.0174.8335.126 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001觀察組（n＝60）治療前4.18±0.924.19±0.984.22±0.944.25±0.95治療后1.20±0.33a)1.22±0.35b)1.25±0.37c)1.19±0.36d)t值5.7855.6935.8826.136 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 Lp-PLA2、MMP-9水平比較

治療后2組Lp-PLA2、MMP-9水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后Lp-PLA2、MMP-9水平均低于對照組（表2，P＜0.05）。

表2 治療前后Lp-PLA2、MMP-9水平比較（±s）

表2 治療前后Lp-PLA2、MMP-9水平比較（±s）

注：治療后，與對照組比較，a) t＝11.672，P＜0.001；b) t＝9.377，P＜0.001。

組別時間Lp-PLA2/(μg·L－1)MMP-9/(ng·L－1)對照組（n＝60）治療前237.81±26.18225.49±23.38治療后195.62±21.17165.87±20.09 t值12.33915.791 P值＜0.001＜0.001觀察組（n＝60）治療前238.84±26.22223.37±22.29治療后155.57±19.84a)107.78±17.76b)t值17.18121.363 P值＜0.001＜0.001

2.3 Fib、VEGF、Hcy水平比較

治療后2組Fib、VEGF、Hcy水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組Fib、VEGF、Hcy水平均低于對照組（表3，P＜0.05）。

表3 治療前后Fib、VEGF、Hcy水平比較（±s）

表3 治療前后Fib、VEGF、Hcy水平比較（±s）

注：治療后，與對照組比較，a) t＝4.365，P＝0.003；b) t＝7.122，P＜0.001； c) t＝6.651，P＜0.001。

組別時間Fib/(g·L－1)VEGF/(ng·L－1)Hcy/(μg·L－1)對照組（n＝60）治療前4.42±0.96543.28±39.1124.57±3.85治療后3.24±0.71397.85±33.5915.52±2.29 t值4.63913.4678.772 P值＜0.001＜0.001＜0.001觀察組（n＝60）治療前4.45±0.97546.69±39.1724.59±3.86治療后2.15±0.64a)235.61±23.89b) 9.67±1.19c)t值5.47116.1359.382 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 ABCD2評分比較

治療后2組ABCD2評分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后ABCD2評分低于對照組（表4，P＜0.05）。

表4 治療前后ABCD2評分比較（±s）

表4 治療前后ABCD2評分比較（±s）

組別治療前治療后t值P值對照組（n＝60）4.71±0.823.89±0.574.6930.007觀察組（n＝60）4.75±0.852.20±0.515.2710.001 t值0.7824.381 P值0.4160.004

2.5 臨床療效比較

治療后，觀察組和對照組總有效率分別為90.0%和66.67%（表5，P＜0.05）。

表5 臨床療效比較［n（%）］

2.6 TIA次數比較

觀察組治療2周時及治療3個月后TIA次數均低于對照組（表6，P＜0.05）。

表6 TIA次數比較（±s，次）

表6 TIA次數比較（±s，次）

注：與對照組治療前比較，a) t＝4.231，P=0.005；b) t＝4.689，P＜0.001。與觀察組治療前比較，c) t＝4.532，P＜0.001；d) t＝5.377，P＜0.001。

組別治療前治療2周時治療3個月后對照組（n＝60）4.37±0.863.57±0.69a)2.27±0.61b)觀察組（n＝60）4.41±0.882.47±0.65c)1.30±0.32d)t值0.3794.1254.078 P值0.4510.0060.010

2.7 進展為缺血性腦卒中發生率比較

治療后3個月，觀察組進展為缺血性腦卒中1例，發生率為1.67%（1/60）；對照組進展為缺血性腦卒中7例，發生率為11.67%（7/60），高于觀察組（P＝0.028）。

2.8 安全性比較

治療后2組心電圖、一般體格、腎功能、肝功能、二便常規均未見異常，治療期間均未出現惡心、嘔吐、發熱、皮疹等用藥不良反應。

3 討論

近年來，中西醫結合療法治療腦血管疾病在臨床上得到廣泛應用。TIA歸屬于中醫“中風先兆”疾病范疇，其病機主要為肝腎陰虛，氣血虧損，內生風、火、瘀、氣、痰等實邪，瘀阻于腦竅而發病。另外，現代人大多過食肥甘，聚濕生痰，阻礙血液運行；或過勞過思，導致氣虛無力運行血液，形成血瘀；或情志不暢，肝郁氣滯，而成血瘀。痰瘀互結，脈道僵直，局部血凝形成斑塊，阻于腦竅，發為中風先兆。可見，瘀血內阻是導致中風先兆發病的主要病機。從中藥提取物提取制成的中藥注射劑成分明確，能夠直接作用于血液中。且多項研究證實，具有活血化瘀作用的中藥提取物能夠抑制血小板凝聚，降低血液黏稠度，對抗血栓形成。如川芎中川芎嗪成分能夠經ERK5/P70S6K/Rac1信號通路對抗血小板黏附和聚集，有助于對抗血栓形成[15]；當歸中阿魏酸能夠通過抑制磷酸二酯酶活性和前列腺素代謝，提高血小板環磷酸腺苷水平，發揮抑制血小板凝聚的作用[16]。注射用丹參多酚酸是從中藥丹參提取水溶性成分所制成的凍干粉針劑，具有活血化瘀之功，能夠有效改善局部血液微循環，保護腦神經功能。該藥含有丹酚酸B、丹酚酸Y、丹酚酸D等多種酚酸類物質，其中丹酚酸B是活性最強、含量最高的成分，能夠直接穿透血腦屏障，進入至大腦組織中，對中樞神經系統發揮治療作用。目前注射用丹參多酚酸的治療領域已從心臟領域擴展至腦血管疾病、肝膽腎肺等領域，該藥物能夠通過抑制炎性反應、改善血液循環、抗氧化應激反應、保護血管內皮細胞功能、抗血栓及保護腦神經細胞等多種途徑緩解患者臨床癥狀。本研究結果顯示，觀察組治療后臨床治療總有效率為90.0%，明顯高于對照組（P＜0.05）；陣發性眩暈、發作性偏身麻木、一過性偏身癱軟、短暫性語言蹇澀等中醫證候積分及ABCD2評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。提示在阿司匹林等常規西藥治療基礎上聯合注射用丹參多酚酸對TIA具有確切的治療效果。

動脈粥樣硬化在TIA的過程中發揮關鍵性作用，MMP-9能夠促進平滑肌細胞進入到內膜中，形成粥樣斑塊，誘導斑塊破裂形成眾多微栓子，在缺血性腦損傷疾病中發揮重要作用[17]。Fib是纖維蛋白前體，在凝血反應中發揮關鍵作用，其水平升高可引起血液黏稠度增高，是缺血性腦血管病變的重要危險因素[18]。Lp-PLA2是一種由炎性因子細胞分泌釋放的磷脂酶，能夠水解致炎因子和血小板活化因子，參與血管內皮細胞損傷和動脈粥樣硬化斑塊形成過程[19]。VEGF是一種促血管內皮細胞生長因子，能夠刺激內皮細胞增殖、分裂，在TIA初期其表達水平會出現明顯升高[20]。Hcy參與血管內皮細胞損傷過程，其水平升高后會損傷血管內皮功能，促進動脈粥樣硬化斑塊形成[21]。本研究結果顯示，2組治療后Lp-PLA2、MMP-9、Fib、VEGF、Hcy水平均明顯下降（P＜0.05），且觀察組以上血清指標水平均明顯低于對照組（P＜0.05），提示在阿司匹林等常規西藥干預基礎上聯合注射用丹參多酚酸治療TIA，能夠降低Lp-PLA2、MMP-9、Fib、VEGF、Hcy水平，有助于改善血管內皮功能，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，減輕血腦屏障損傷。雖然注射用丹參多酚酸治療TIA的具體機制尚未明確，但筆者認為可能與以下幾方面有關：①丹參多酚酸有良好的抑制血小板凝聚作用，能夠有效抑制TIA患者腦血管內血栓形成；②丹參多酚酸能夠抑制細胞內鈣離子水平升高，還能誘導血管舒張因子釋放，促進腦梗死區域內血管擴張，從而增加腦部血流量；③丹參多酚酸能夠抑制炎性因子釋放，對抗氧化應激損傷，并對缺血再灌注損傷引起的神經功能障礙具有一定的修復作用。丹參多酚酸以上作用均有助于抑制血小板凝聚，對抗動脈粥樣硬化斑塊形成，改善血管內皮功能，增加腦血管供血量，從而有助于改善TIA臨床癥狀。

總之，采用注射用丹參多酚酸聯合阿司匹林等西藥治療TIA療效顯著，能夠降低Lp-PLA2、MMP-9、Fib、VEGF、Hcy水平及ABCD2評分，緩解患者臨床癥狀，無明顯不良反應，有助于改善患者臨床預后。