1例鸚鵡熱衣原體肺炎繼發(fā)CRKP血流感染患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)案例報道

高志英 陳虹 方潔

（1.安康市人民醫(yī)院藥學(xué)部 安康 725000；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 2.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，3.藥劑科 上海 200025）

我國成人社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）常見病原菌為肺炎支原體和肺炎鏈球菌[1]，鸚鵡熱衣原體感染的CAP相對罕見，每年發(fā)病率約占1%[2]。鸚鵡熱衣原體對培養(yǎng)要求很高，有室內(nèi)傳播風(fēng)險，導(dǎo)致病原學(xué)確診困難，且被感染者臨床表現(xiàn)迥異，導(dǎo)致臨床對該疾病認(rèn)識不足，存在漏診或誤診可能。如按照CAP經(jīng)驗性治療，存在臨床治療失敗可能。近年來，宏基因組二代測序（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）技術(shù)作為常規(guī)診斷方法的補(bǔ)充，在感染性疾病診療中的價值引起了廣泛重視[3]。本研究就臨床藥師參與1例通過mNGS技術(shù)診斷為社區(qū)獲得性鸚鵡熱衣原體肺炎繼發(fā)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）血流感染的藥學(xué)實踐報道如下。

1 病史摘要

患者，男性，77歲，擊劍教練，身高175 cm，體質(zhì)量75 kg。患者2022年5月18日午休時受涼，后出現(xiàn)發(fā)熱（Tmax40.5 ℃），咳嗽咳痰不明顯。5月20日就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，查白細(xì)胞計數(shù)（WBC）10.3×109/L、中性粒細(xì)胞占比（N%）82.0%、C反應(yīng)蛋白（CRP）82 mg/L，胸部CT示左肺上葉炎癥改變（圖1A～1C），予左氧氟沙星抗感染治療。期間仍有發(fā)熱（自述熱峰有下降），伴有胸悶不適，淋雨后病情出現(xiàn)反復(fù)。5月23日復(fù)查WBC 5.2×109/L，N% 85.7%，CRP 188 mg/L。抗感染治療方案調(diào)整為靜脈滴注美羅培南+去甲萬古霉素。5月25日患者寒戰(zhàn)、高熱、煩躁、胡言亂語，以“發(fā)熱伴咳嗽、咳痰2周”收治入院。查動脈血氣分析：酸堿度（pH）7.42、二氧化碳分壓（PCO2）4.83 kPa、氧分壓（PO2）5.86 kPa、氧飽和度（SO2）74%。遂轉(zhuǎn)至搶救室，予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。5月31日復(fù)查胸部CT：兩肺滲出、實變（左肺為主），左側(cè)胸腔積液，較前進(jìn)展（圖1D～1F）。為進(jìn)一步診療，轉(zhuǎn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)室（respiratory intensive care unit，RICU）治療。

圖1 患者住院期間抗感染治療前后胸部CT示肺部感染情況

既往史：糖尿病病史3～4年，口服利格列汀和二甲雙胍，血糖控制可；冠心病心肌橋病史8年余，腰椎間盤突出、干眼癥、白內(nèi)障病史數(shù)年；能有規(guī)律服藥，定期門診隨診。個人史：患者有鳥糞接觸史（鄰居飼養(yǎng)鴿子），偶吸煙。過敏史：青霉素、頭孢曲松過敏。

體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏108次/min，呼吸30次/min，血壓151/82 mmHg。神志模糊，對答不切題。聽診：左肺中下野可及濕啰音，右肺呼吸音清，未及干濕啰音。其他無明顯陽性體征。血常規(guī)：WBC 5.94×109/L、N%90.0%、淋巴細(xì)胞% 7.7%、中性粒細(xì)胞計數(shù)5.34×109/L、淋巴細(xì)胞計數(shù)0.46×109/L、血紅蛋白106 g/L、血小板計數(shù)123×109/L。尿常規(guī)：尿膽原（+++）、葡萄糖（+）、蛋白質(zhì)（+）、紅細(xì)胞（鏡檢）1 3/HP，余正常。肝功能：前白蛋白49 mg/L、白蛋白24 g/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶67IU/L、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶87 IU/L、乳酸脫氫酶451IU/L；腎功能：尿素9.5 mmol/L、血肌酐77 μmol/L；血電解質(zhì)：鈉144 mmol/L、鉀4.18 mmol/L、氯110 mmol/L；凝血功能：活化部分凝血活酶時間 22.4 s、凝血酶原時間 11.6 s、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 0.98、凝血酶時間測定15.40 s、纖維蛋白原1.9 g/L、纖維蛋白降解產(chǎn)物92.1 mg/L、D-二聚體37.85 mg/L；動脈血氣分析：pH 7.55、PCO235 mmHg、PO286 mmHg、SaO297.1%；其他：肌酸激酶1 092 IU/L、CK MB 4.1 ng/mL、肌紅蛋白1 202.5 ng/mL、高敏肌鈣蛋白I 19.8 pg/mL、氨基末端B型利鈉肽前體339.1 pg/mL。CRP 178 mg/L。

入院診斷：重癥肺炎；Ⅱ型呼吸衰竭；腎功能不全；2型糖尿病；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；低蛋白血癥。

2 診療經(jīng)過

患者病情危重，轉(zhuǎn)入RICU后行心電監(jiān)護(hù)，高流量吸氧。予靜脈滴注美羅培南1 g q8h、鼻飼莫西沙星片400 mg qd抗感染治療，靜脈滴注甲潑尼龍40 mg qd抗炎治療，同時予化痰平喘、保肝、護(hù)胃等治療。入RICU第2天，行床旁支氣管鏡檢查見會咽部較多痰痂，隆突銳利，左肺上葉支氣管管壁略紅腫，腔內(nèi)可見少許黃白分泌物。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）m NGS檢測結(jié)果示：鸚鵡熱衣原體（序列數(shù)，23），鮑曼不動桿菌（序列數(shù)，338 650）；金黃色葡萄球菌（序列數(shù)，13 680）。結(jié)合患者病情及BALF-m NGS檢測結(jié)果，臨床診斷為鸚鵡熱衣原體肺炎，臨床藥師建議予鹽酸米諾環(huán)素膠囊100 mg bid（首劑200 mg）鼻飼抗感染治療。調(diào)整抗感染治療方案后患者體溫、相關(guān)感染指標(biāo)均呈下降趨勢。入RICU第10天，調(diào)整甲潑尼龍劑量至20 mg qd，停美羅培南。入RICU第14天，復(fù)查胸部CT示兩肺滲出、實變（左肺為主），左側(cè)胸腔積液，與2022年5月31日對比范圍縮小（圖1G～1I）。患者血糖控制欠佳，空腹血糖11.2 mmol/L，考慮莫西沙星和甲潑尼龍均對血糖代謝有干擾作用，且莫西沙星抗感染、甲潑尼龍抗炎治療2周，臨床藥師建議停莫西沙星、甲潑尼龍。入RICU第16天，患者進(jìn)食生冷食物后相繼出現(xiàn)嘔吐、寒戰(zhàn)癥狀，監(jiān)測體溫正常，生命體征平穩(wěn)。雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。遂抽血培養(yǎng)，復(fù)查降鈣素原（PCT）、血常規(guī)，并經(jīng)驗性予靜脈滴注美羅培南1 g q8h。隨后2 d患者再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫最高達(dá)37.5 ℃，伴有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴腸蠕動亢進(jìn)；PCT 0.11 ng/mL。次日血培養(yǎng)雙瓶報陽，血、痰培養(yǎng)均提示為CRKP，僅對替加環(huán)素、多黏菌素敏感。臨床藥師建議抗感染治療方案由美羅培南改為靜脈滴注替加環(huán)素50 mg q12h（首劑100 mg）+硫酸多黏菌素E 50萬單位q8h（首劑150萬單位）聯(lián)合硫酸多黏菌素E 25萬單位bid霧化治療。調(diào)整抗感染治療方案后，患者再未出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱。抗感染治療期間，分別于抗CRKP治療第6天和第14天復(fù)檢血培養(yǎng)，結(jié)果均為陰性，遂于治療第18天（7月3日）停替加環(huán)素、硫酸多黏菌素E，并于米諾環(huán)素治療滿21 d（6月21日）予以停藥。

患者在RICU積極治療35 d后，一般情況及精神狀況可，不吸氧情況下SaO298%，空腹血糖5～6 mmol/L。體格檢查：雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，心腹檢查未見異常；各項檢驗指標(biāo)趨于正常，胸部CT提示雙肺病變明顯吸收好轉(zhuǎn)（圖1J～1L），于7月4日出院。建議后期呼吸科門診隨訪，3個月后復(fù)查胸部CT。

3 分析討論

3.1 鸚鵡熱衣原體病原學(xué)特點

鸚鵡熱衣原體屬于嚴(yán)格胞內(nèi)寄生的人畜共患病原菌，主要宿主為鸚鵡科鳥類，有研究報道，中國鳥類鸚鵡熱衣原體感染患病率約21.9%[4]，被感染鳥類的排泄物、呼吸道分泌物或直接與之接觸都是人類感染鸚鵡熱的高危因素[5]。鸚鵡熱可發(fā)病于任何年齡階段，多見于35～55歲的青年患者。近年來國內(nèi)報道病例以有基礎(chǔ)疾病史的老年患者多見，這些感染者多病發(fā)突然，高熱，伴有咳嗽、頭痛、寒戰(zhàn)、乏力和肌痛等，部分患者出現(xiàn)消化道癥狀和精神癥狀，影像學(xué)上表現(xiàn)為不同程度的實變及滲出性改變[6-8]。本例患者臨床癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)與報道病例相同。

3.2 抗感染治療方案分析

患者社區(qū)發(fā)病，初始予左氧氟沙星治療3 d，美羅培南+去甲萬古霉素抗感染治療1周后，患者病情進(jìn)展，初始治療失敗[1]。轉(zhuǎn)入RICU后結(jié)合患者前期抗感染治療用藥及轉(zhuǎn)歸情況，予美羅培南+莫西沙星片覆蓋革蘭陰性菌和非典型病原菌。后根據(jù)BALF-m NGS檢測結(jié)果，加用鹽酸米諾環(huán)素膠囊抗鸚鵡熱衣原體治療21 d，患者肺部感染逐漸好轉(zhuǎn)。

m NGS在呼吸道感染病原菌中對胞內(nèi)菌檢測效能低于病毒及少見病原體[9]，結(jié)合患者病情、實驗室檢查及BALF-m NGS檢測結(jié)果，考慮鸚鵡熱衣原體是導(dǎo)致患者初始治療失敗、病情進(jìn)展的主要病原菌。

鸚鵡熱衣原體感染建議首選多西環(huán)素100 mg q12h口服或靜脈滴注或口服米諾環(huán)素100 mg q12h治療，療程至少10 d。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素均可作為二線治療用藥或輕中度感染兒童的首選用藥[1,5]。喹諾酮類抗菌藥物治療鸚鵡熱多為個案報道，其中以莫西沙星與四環(huán)素類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用為主[10-13]，但未見相關(guān)指南[1,5]推薦。

患者在抗鸚鵡熱衣原體治療第14天時，繼發(fā)CRKP血流感染。根據(jù)指南[14-15]推薦，CRKP血流感染首選頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦和亞胺培南-西司他丁-雷利巴坦，當(dāng)對β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥時，替加環(huán)素可作為替代方案，可與硫酸多黏菌素E聯(lián)合抗感染治療。因多黏菌素類受藥物最高耐受劑量限制，靜脈滴注給藥后較難分布到肺組織中，因此為達(dá)到所需肺組織藥物濃度，根據(jù)指南[15]推薦予該患者硫酸多黏菌素E靜脈滴注聯(lián)合霧化吸入治療。治療2周后患者好轉(zhuǎn)出院。

3.3 mNGS在特殊病原體感染診斷中的應(yīng)用

鸚鵡熱衣原體肺炎臨床表現(xiàn)迥異，大多數(shù)患者WBC、N%正常或輕度偏高，醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識不足，經(jīng)驗性抗感染治療失敗率較高。該病原菌實驗室培養(yǎng)技術(shù)復(fù)雜、室內(nèi)傳播風(fēng)險高，一般不建議用于臨床診斷。目前臨床確診多依賴血清特異性抗體檢測（MIF）結(jié)果，特異性IgM升高≥1∶16或急性期和恢復(fù)期雙份血清特異性IgM抗體呈4倍或4倍以上變化雖具有回顧性診斷意義，但不利于疾病的早期診斷和處理[1]。mNGS技術(shù)作為傳統(tǒng)病原學(xué)診斷技術(shù)的補(bǔ)充和印證，在早期識別苛養(yǎng)菌或培養(yǎng)耗時較長的病原菌中具有高敏感性，且早期抗菌藥物的暴露對其檢測結(jié)果影響較小[16]，適用于非典型病原菌、病毒、真菌和原蟲等感染性疾病[9,17]。

近年來隨著mNGS技術(shù)在感染性疾病診斷中的廣泛應(yīng)用，鸚鵡熱衣原體肺炎的報道在逐年增加。本例患者通過BALF-m NGS檢測結(jié)果確診為鸚鵡熱衣原體肺炎后及時調(diào)整了抗感染治療方案，避免了對該患者診斷的延誤，同時還可識別其他潛在的病原體。

4 小結(jié)

本例患者社區(qū)發(fā)病，有鳥糞接觸史，初始抗感染治療失敗后，通過mNGS確診為鸚鵡熱衣原體肺炎，后繼發(fā)CRKP血流感染。臨床藥師結(jié)合病原菌及抗菌藥物PK/PD特點，協(xié)助臨床制訂調(diào)整抗感染治療方案，同時通過治療藥物監(jiān)測評估藥物療效，監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，保證藥物治療的安全性和有效性。