—項兒童藥物臨床試驗相關安全問題解析及改進

李浩 王秀敏 李蕓蕓 林卡娜 楊帆 余佳笑 常國營 孫心巖

[摘要]藥物臨床試驗是評價新藥療效和安全性的關鍵階段。通過分析一項一類兒童新藥藥物臨床試驗相關安全問題，針對不良事件與試驗藥物相關性判斷不舍理、違背納入標準的患者入組接受試驗藥物治療和藥物不良事件漏報等安全問題，提出建立示范性研究型病房井開展藥物臨床試驗，對開展藥物臨床試驗的科室優先配備臨床藥師，加強藥物臨床試驗全流程管理，不斷提升藥物臨床試驗質量等建議。

[關鍵詞]藥物臨床試驗；患者安全；不良事件；研究型病房

中圖分類號：R197.323：R9 文獻標識碼：B

藥物臨床試驗是新藥上市前的必要流程，是評價新藥療效和安全性的關鍵階段。試驗數據填寫不規范、試驗用藥品相關管理記錄不完整、不良事件漏報等均是影響藥物臨床試驗質量的重要因素。產生這些問題的根源在于對研究團隊培訓不充分，專業人員配備不充足，機構管理和支持不到位。近年來，研究型病房作為保障藥物和醫療器械臨床試驗規范化開展的重要設施，有助于改善這些問題。

兒童處于生長發育階段，其代謝能力與成人不同，對藥物的反應與成人存在較大差異，在開展兒童藥物臨床試驗的過程中更需進行嚴密的評估與監護。一類新藥由于未在國內外上市銷售，臨床用藥相關經驗較少，其臨床試驗階段存在較高的用藥風險。本研究通過分析一項一類兒童新藥藥物臨床試驗相關安全問題，探討未來如何建立示范性研究型病房，以及在研究型病房中如何推進藥物臨床試驗高質量開展，旨在為臨床試驗用藥安全提供參考。

1案例回顧

2023年5月，國家藥品監督管理局檢查組對某院藥物臨床試驗開展情況進行飛行檢查，檢查項目為一項一類兒童新藥Ⅲ期藥物臨床試驗。檢查后發現，該藥物臨床試驗開展過程中，主要涉及3項安全相關問題：一是不良事件與試驗藥物相關性判斷不合理；二是違背納入標準的患者入組接受試驗藥物治療；三是藥物不良事件漏報及報告內容與病歷記錄不一致。

2原因分析

2.1不良事件與試驗藥物相關性判斷不合理

藥物臨床試驗過程中發生的不良事件是指受試者接受試驗藥物后出現的所有不良醫學事件，既可能與受試者疾病本身有關，也可能與試驗藥物有關，在進行相關性判斷時，需要考慮各方面因素，全面、準確地評估不良事件與試驗用藥之間的因果關系。本案例檢查過程中，專家對部分不良事件與試驗藥物相關性判斷為“可能無關”存在爭議。究其原因，主要源于：一是國際上對于臨床試驗期間不良事件與試驗藥物之間的因果關系尚無統一的評價標準。表1中列舉了國內外常用的不良事件因果關系評價方法。我國自1994年以后，藥物不良反應監測工作逐步采用6級評定方法進行關聯性評價，主要用于評價藥品上市后的個例藥品不良反應，無法針對臨床試驗各個分期特點進行準確的因果關系判斷，常造成判斷結果分歧。二是新藥臨床試驗過程中可供參考的安全性數據較少。藥物在臨床試驗的4個階段中，通常臨床試驗階段越靠前，可供參考的安全性數據越少，尤其是國內外均未上市的一類新藥，其安全性數據更是少之又少。這給不良事件與試驗藥物因果關系判斷帶來困難。三是沒有對不良事件與藥物相關性評價原因做詳細記錄。現行的6級評定法中，關于“可能無關”的評價未進一步分類，且對于此類報告是否需要按照快速報告要求上報存在一定爭議。在做出判定后，沒有詳細寫明判斷因果關系的依據，沒有與參考的判定標準進行客觀匹配，也是造成因果關系判斷存在分歧的原因。

2.2違背納入標準的患者入組接受試驗藥物治療

違背受試者納入標準是藥物臨床試驗過程中最常見的問題之一。本案例核查過程中發現，有一例受試者違背納入標準，但入組接受了試驗藥物。該藥物臨床試驗受試者的排除標準包含“先天性心臟病”，檢查組發現這例患兒心臟超聲檢查結果為“房間隔缺損”，屬于先天性心臟病，應當排除。檢查組登記這一問題的原因在于，臨床專家會診后確認該患兒人組用藥獲益更大，只是缺乏相關記錄。患兒在篩選人組前，經臨床專家會診判斷該患兒雖伴有“房間隔缺損”，但并未造成心臟血流動力學改變，且有相關證據表明，該患兒使用試驗藥物會對自身疾病有明顯益處，因此人組參加藥物臨床試驗。但在患兒電子病歷系統中沒有對會診意見和相關證明進行詳細記錄。

2.3藥物不良事件漏報或報告內容與病歷記錄不一致

不良事件漏報在藥物臨床試驗過程中時有發生。本案例檢查組在檢查過程中發現，該藥物臨床試驗過程中部分患兒的血液指標超出正常值范圍，但沒有將這些異常作為不良事件進行判斷，也沒有進行報告。與成人相比，兒童藥物臨床試驗過程中的不良事件觀察與藥物警戒存在諸多特殊性，增加了藥物安全管理的難度。一方面，兒童患者不能或者難以準確表達服藥后的感受，使臨床試驗過程中的一些不良事件容易被忽視。另一方面，由于兒科藥物臨床試驗項目數量少，且不同專業項目分布不均勻，研究者缺乏藥物臨床試驗相關經驗，也容易忽視常規血液指標異常情況。加之該院尚未建立針對藥物臨床試驗的藥物警戒和不良事件預警系統，且臨床試驗質量控制核查也容易忽視檢驗指標這一項目，從而導致不良事件漏報。

3改進措施

3.1建立示范性研究型病房并開展藥物臨床試驗

加強培訓和管理是解決藥物臨床試驗過程中相關問題的主要途徑。兒童專科醫療機構開展臨床試驗存在難度大、專業人才缺乏等困難，建立兒科研究型病房是解決這些問題并推動兒科臨床醫學發展的重要途徑。案例醫院是上海市批復的第一批“示范性研究型病房”建設單位之一，以公共綜合服務模式為主，配備了專職“醫-護-藥-質控”團隊。專職人員集中接受系統培訓，最大限度地參與臨床試驗各環節，能夠提升藥物臨床試驗質量和效率。為此，該院擬將除需要特殊監護條件外的藥物臨床試驗項目放在研究型病房開展，由病房內“醫-護-藥-質控”團隊全流程參與藥物臨床試驗，與項目負責人建立高效溝通機制，提升藥物臨床試驗質量。

3.2對開展藥物臨床試驗的科室優先配備臨床藥師

臨床藥師在日常工作中具有豐富的藥物不良反應監測經驗，是解決不良事件與試驗藥物相關性判斷不合理、不良事件漏報等問題的關鍵。藥學部門應優先給取得藥物臨床試驗資質的臨床科室配備經過專科化培訓的臨床藥師，在臨床日常工作中開展藥物不良反應監測，同時在開展藥物臨床試驗過程中，進行試驗用藥品的藥學監護和不良反應監測。對于建有臨床研究型病房的科室，應配備專職研究型臨床藥師，在藥物臨床試驗過程中針對試驗藥物密切開展藥學監護。與傳統藥物不良反應監測不同，藥物臨床試驗過程中發生的不良事件，在判斷時應明確判斷標準，詳細記錄不良事件與試驗用藥品相關性的判斷依據，對于認為可能與試驗用藥品無關的，更應提供說明和證據。

3.3加強藥物臨床試驗全流程管理

為進一步提升藥物臨床試驗質量，應加強藥物臨床試驗全過程管理。該院由臨床研究管理中心牽頭，由研究型病房“醫-護-藥-質控”團隊參與，進一步提升全流程管理能力。一是加強研究者培訓，通過線上線下相結合的形式，開展藥物臨床試驗專業知識培訓，以系統教學和典型案例分析方式，提高研究者對臨床試驗工作的重視程度。二是運用模型軟件，加強臨床試驗的質量控制，逐步建立藥物相關性不良事件自動預警模型，提升不良事件識別率和上報完整率。三是強化申辦方主體責任，落實首例入組受試者質量控制。該院對藥物臨床試驗機構管理組織架構進一步調整，將藥物臨床試驗機構辦公室調整為臨床研究管理中心下設部門，在原先藥物臨床試驗機構辦公室常規質控基礎上，由臨床研究管理中心牽頭全面開展三級質控工作，即臨床研究管理中心開展全面臨床研究質量控制，藥物臨床試驗機構辦公室開展常規質量控制，研究型病房團隊開展內部質量控制。未來，該院將進一步加強醫院信息化和數字化建設，以提升藥物臨床試驗質量。

4改進效果

該院從藥劑科轉崗兩名具備臨床研究經驗的臨床藥師全職參與臨床研究管理中心和研究型病房工作，落實藥物臨床試驗全流程管理，并協助開展質量控制。經過兩個月的集中質量控制，現有項目中同類型問題已排除，該院藥物臨床試驗管理更加規范，改進效果有待進一步持續監測。

5討論

兒童藥物臨床試驗相關安全性問題需引起高度重視。兒童由于語言表達能力尚不足，加之其處于生長發育階段，不同年齡段的兒童生理功能差異較大，這給兒童藥物臨床試驗帶來了嚴峻挑戰。如何做好臨床試驗藥物安全性評價，對于藥物臨床試驗質量至關重要。本案例飛行檢查發現的三點問題均是藥物臨床試驗過程中普遍存在的問題。開展對首例入組患者和試驗研究過程的質量控制，是減少此類問題發生的關鍵。但由于臨床工作繁忙，導致研究團隊培訓不充分，質量控制人員配備不充足，從而難以保證藥物臨床試驗質量。

為提升藥物臨床試驗質量，上海市建設了一批示范性研究型病房，集醫院“醫-護-藥-質控”精英，組成專業臨床研究團隊，并配備了臨床研究協調員，不斷探索藥物臨床試驗開展新模式。研究型病房中的臨床藥師應充分發揮作用，在藥物臨床試驗過程中密切開展藥學監護工作，及時判斷不良事件是否與試驗用藥相關，以保障受試者用藥安全。對于未建有研究型病房的醫院，應由臨床研究管理部門與藥學部門溝通協調，優先在具有藥物臨床試驗資質的臨床科室配備臨床藥師，加強用藥監管，進一步提升臨床研究質量。這將對醫院臨床藥學工作提出更高要求，需要臨床藥師進一步加強自身建設，強化循證藥學、藥物臨床試驗方案設計、數據庫挖掘等研究能力，以充分發揮其臨床試驗輔助研究作用。