華法林的用量是普通人的3倍？到底是哪里出了問題

潘文斐

在日常生活中，別管是有意還是無意，不少人服藥前都習慣先參考周圍人—尤其是病友的用藥方法，所以當發現自己服藥的量是別人的3倍時，就會非常擔心……下面，我們就以華法林為例來看一看。

華法林是一種常用的抗凝藥物，廣泛用于瓣膜病、人工瓣膜置換術、心房顫動血栓栓塞的預防、靜脈血栓栓塞性疾病的防治等。對于華法林，臨床使用時需長期監測國際標準化比值（INR），以判斷其是否在預期目標范圍內，而這也是選擇華法林劑量的決定性因素。

統計數據顯示，我國人口服用華法林的劑量多在3 mg左右波動。雖然如此，但華法林的劑量個體差異比較大，比如有些患者的服用劑量甚至可達到9 mg。所以，當他們發現自己的服用劑量是別人的3倍時，就會非常擔心—擔心發生出血或者用量過大對身體造成損傷，進而自行減量；而盲目自行減量，又可能引起血栓事件。只是，這種擔心有必要嗎？或者說，某些人的華法林的用量是普通人的3倍是因為什么呢？今天，通過兩個案例，我們就來了解一下需要服用大劑量華法林的原因，幫助廣大讀者明白用藥，安全抗凝。

案例一：特別的基因類型

這兩天，剛做完外科瓣膜置換手術、平躺著病床上的小李顯得心事重重—手術很成功，全家都很高興；但他心頭卻有一個大大的疑問：原來，同病房病友華法林的用量都在1片（3 mg）左右，而他卻從1片逐漸加量到了3片（9 mg），現在馬上要出院了，也沒有任何改變。他知道華法林是抗凝藥，吃多了會引起出血，現在自己的用量已經是普通人的3倍了，所以特別擔心會發生出血。

正巧，臨床藥師上午要過來做出院用藥教育，他便把這個疑問提了出來。藥師告訴他，現在的華法林劑量是合適的，讓他不用擔心。那么，小李服用華法林的劑量是普通人的3倍卻是“合適的”，到底是哪里出了問題呢？

對藥師進行“采訪”后，我們有了答案。

原來，臨床藥師在做出院用藥宣教之前，查看了小李住院期間華法林基因型檢測的結果，發現他的VKORC1-1639等位基因的基因型為GG型。這個結果提示，小李屬于天生對華法林不敏感的一類人。與此同時，最近幾次檢查INR的結果也都在1.8～2.5范圍之內，說明華法林9 mg/天這個劑量對小李比較合適。

那么，這個基因型是如何影響小李華法林服用劑量的呢？每天服用9 mg華法林是不是一種罕見現象呢？讓我們繼續往下看。

華法林劑量的個體差異比較大，而基因型變異大概可以解釋其中40%的差異。目前，臨床常用的基因型測定包括VKORC1基因和CYP2C9基因。由于基因可以編碼蛋白，所以，基因的突變也會引起蛋白結構的改變，從而影響藥物代謝與藥效發揮。VKORC1編碼的蛋白質正是華法林的作用靶點，服用的華法林吸收進入血液后，會先與肝臟中VKORC1編碼的蛋白質相結合，進而影響活性凝血因子的合成。

VKORC1-1639等位基因分為AA、AG和GG三種類型，其中，AA型在我國人群占絕大多數，這種基因型的人對華法林更敏感，服用劑量一般在3 mg左右。不過，對于少數基因型為GG型或AG型的人，由于華法林的作用靶點發生了變化，華法林不能很好地與靶點結合而發揮作用，因此需要更多的華法林才能達到要求的抗凝強度。如果這種基因型的患者服用華法林的劑量不足，則其INR值很可能不達標，進而導致血栓。

在不同人種、不同地域，基因型的分布也存在差異，導致個體對華法林的劑量需求也有所不同。比如，在我國漢族人群中，80%為AA型，18%為GG型，2%為AG型；而在高加索人群中，47%為GG型，39%為AG型，14%為AA型。此外，研究顯示，亞洲不同地區VKORC1基因的基因型分布也有差異。由此可見，每天9 mg甚至更多的華法林服用劑量在國外白種人中很常見，在我國漢族人群中相對較少，但也不屬于罕見情況。

總結：部分患者服用華法林的劑量大是因為特殊的基因型，比如VKORC1基因的基因型為GG或GA的患者。如果擔心服用華法林的劑量過大，可以考慮檢測華法林的基因型。

案例二：特殊的合并用藥

小劉做完瓣膜置換手術之后，INR值一直不達標—甚至現在已將華法林的劑量加到了9 mg，前后也持續了一周，但INR值依然沒有太大變化，始終在1.3～1.5之間波動。針對這種特殊現象，當地醫生不敢貿然再繼續加量，查了小劉華法林基因型，也沒有發現異常。

無奈之下，小劉來到了我院抗凝門診咨詢。經抗凝臨床藥師詳細問診，發現小劉術前查出了布氏桿菌感染，術后第4天開始加用利福平和多西環素，醫生要求他連續服藥6周。

在這個案例中，導致小劉需要服用更大劑量華法林的原因就是他正在同時服用利福平。隨后，臨床藥師給出建議：根據文獻報道，當華法林與利福平聯合應用時，華法林比正常劑量可能要增加200%～600%。所以，為使INR值盡快達標，可以繼續增加華法林的劑量，避免由于INR值持續不達標，體內抗凝效果不足，導致瓣膜周邊產生血栓。寫完建議，臨床藥師又囑咐小劉道，待利福平用藥足療程停藥后，也要密切監測INR值，因為華法林的劑量可能需要大幅度減低；INR值再次達標，可能需要1～2個月甚至更長時間。

對此，小劉很疑惑：僅僅聯合應用一種藥物，為什么會產生這么大的影響呢？

原來，服用華法林之后，華法林在體內經過肝臟內藥物代謝酶（簡稱肝藥酶）作用后失去抗凝活性，然后排出體外。而利福平是一種比較強的肝藥酶誘導劑，通俗地說，它會使肝臟生產出更多的肝藥酶，使得進入體內的華法林迅速被人體代謝，進而失去抗凝效果，因此需要服用更多的華法林。利福平停藥后，人體內的肝藥酶又會逐漸恢復到正常水平，所需的華法林劑量也會大幅度減少。同樣屬于肝藥酶誘導劑的還有巴比妥類藥物、卡馬西平等。這類藥物也應該盡量避免與華法林聯合應用—必須聯用時，應在開始用藥和停藥后的一段時間內密切監測INR值，根據患者的具體情況調整華法林的劑量。

另外，含有維生素K或維生素K結構的類似物，如復合維生素、輔酶Q10等，可以對抗華法林的抗凝作用，導致華法林的服用劑量增加；口服避孕藥、雌激素，可以競爭有關酶蛋白，促進凝血因子的合成，導致需要服用更多的華法林來對抗凝血作用；部分藥物有吸附作用，如硫糖鋁、考來烯胺、氫氧化鋁制劑等，若與華法林同時服用，會影響藥物的吸收，應該間隔3～6小時服用。

總結：在服用華法林的過程中，若INR值突然降低或者反復不能達標，則需要考慮聯用藥物對于華法林的影響。對于INR值始終不能達標的情況，應該請醫生或藥師對于聯合用藥進行審核。

其實，很多因素都可能影響華法林的劑量，上面兩例患者是由于特別的基因類型和特殊的合并用藥，而飲食因素和身體狀態等也可能有影響。對于服用華法林INR值反復不達標或對用藥劑量有疑問的患者，一定要及時到專業的抗凝門診就診，在醫生與藥師的指導下規范地、合理地服用華法林。

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