依達拉奉右莰醇聯合阿加曲班治療超溶栓時間窗缺血性卒中52 例的療效及對炎癥反應、氧化應激的影響

桂義恒，張明秋

許昌市立醫院，河南 許昌 461000

缺血性卒中是常見腦血管疾病之一，因病灶面積、部位不同，部分患者表現為功能喪失、偏癱等，該病發病急、病情進展快、且致死、致殘率極高，其最佳溶栓時間窗為6 h 以內，超時間窗致死率高達20%左右，存活致殘率約30%，嚴重威脅生命安全［1-2］。但多數患者就醫時已超溶栓時間窗，無法得到最佳治療效果，因此針對此類患者的治療受到臨床高度重視［3］。既往臨床多采用阿加曲班等抗凝類藥物治療，但對于部分患者治療效果欠佳。隨著臨床深入研究，缺血級聯反應誘發的腦神經損傷是其治療關鍵，因此神經保護成為缺血性卒中治療的新靶點，依達拉奉右莰醇屬于氧自由基清除劑，可抑制氧化應激反應，修復患者神經損傷［4］。為研究依達拉奉右莰醇聯合阿加曲班的臨床效果及對炎癥反應、氧化應激的影響，本研究選取104 例超溶栓時間窗缺血性卒中患者分組探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取許昌市立醫院2020 年12 月至2022 年12月104 例超溶栓時間窗缺血性卒中患者作為研究對象，按治療方案不同分為對照組、聯合組，各52 例。

對照組女23 例，男29 例；年齡范圍46～75 歲，年齡（60.48±4.79）歲；發病時間范圍6～48 h，發病時間（26.96±6.82）h；病灶部位：31 例基底核，6 例腦干，15 例腦葉；高危因素：28 例高血脂，36例高血壓，30 例抽煙，35 例飲酒。

聯合組女24 例，男28 例；年齡范圍47～76 歲，年齡（61.53±4.76）歲；發病時間范圍6～46 h，發病時間（26.13±6.52）h；病灶部位：29 例基底核，7 例腦干，16 例腦葉；高危因素：26 例高血脂，39例高血壓，33 例抽煙，34 例飲酒。

本研究經許昌市立醫院倫理委員會審核批準。且兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標準：均符合缺血性卒中相關診斷標準［5］，且超溶栓時間窗；均為首次發病，意識清醒；患者及家屬均知情，簽訂同意書。排除標準：精神障礙者；腦出血者；惡性腫瘤者；全身重要臟器功能障礙者；嚴重感染者；凝血功能障礙者；存在藥物禁忌者；免疫性疾病者。

1.2 方法

兩組均給予降脂、降壓、維持水電解質平衡等基礎治療。對照組給予阿加曲班注射液（湖南賽隆藥業有限公司，國藥準字H20193374，規格，20 mL∶10 mg），初始治療2 d 內，60 mg/d，24 h持續靜脈滴注，其后20 mg/d，3 h 內靜脈滴注。聯合組采用依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（先聲藥業有限公司，國藥準字H20200007，規格，5 mL∶依達拉奉10 mg 與右莰醇2.5 mg）聯合阿加曲班注射液治療，阿加曲班注射液用法劑量同對照組，依達拉奉右莰醇注射用濃溶液30 mg/次，2 次/天。兩組均持續治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［6］評估療效。基本治愈：分值下降幅度≥90%；顯效：46%≤分值下降幅度＜90%；有效：18%≤分值下降幅度＜46%；無效：未達到下述標準。將基本治愈、顯效、有效納入總有效。

1.3.2 凝血功能 于治療前后分別采集患者5 mL 空腹靜脈血，加入抗凝劑后，以3 300 r/min、半徑10 cm、離心分離10 min，取血清，檢測活化凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）。

1.3.3 氧化應激指標 取上述血液樣本，采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA），采用化學發光法檢測活性氧簇（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.3.4 神經功能 取上述血液樣本，采用酶聯免疫法檢測髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平；采用NIHSS 評價兩組治療前后神經功能，量表包含11 項內容，總分42 分，根據神經缺損程度分為輕度（0～15 分）、中度（16～30 分）、重度（16～30 分），分值越高，神經功能缺損程度越重；

1.3.5 炎癥因子 取上述血液樣本，采用酶聯免疫法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平，試劑盒均購自上海谷研實業有限公司，由專業醫師嚴格按照儀器、試劑盒說明書完成操作規程。

1.4 統計學方法

運用SPSS 21.0 軟件處理數據，計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗；計量資料采用表示，行t檢驗。P＜0.05 表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

聯合組臨床總有效率為86.54%，高于對照組69.23%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 凝血功能

與對照組相比，治療后聯合組APTT、PT、FIB、TT 較低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能比較（）

表2 兩組治療前后凝血功能比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 氧化應激指標

治療后聯合組ROS、MDA、SOD 降低幅度大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應激指標比較（）

表3 兩組治療前后氧化應激指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 神經功能指標

治療后聯合組NIHSS 評分、MBP、NSE 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后神經功能比較（）

表4 兩組治療前后神經功能比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 炎癥因子指標

與對照組相比，治療后聯合組TNF-α、Lp-PLA2、IL-6 明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后炎癥因子指標比較（）

表5 兩組治療前后炎癥因子指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

3 討論

缺血性卒中是由腦供血不足引發的神經功能損傷，目前臨床主要治療方法為改善供血、保護神經，對于時間窗內患者多采用溶栓等方法改善腦部血液供應，超溶栓時間窗患者多采用抗凝血、神經保護類藥物改善血流，減輕腦損傷［7］。

缺血性卒中患者均存在血液高凝狀態，凝血功能障礙會加速血栓形成、腦組織死亡，阿加曲班屬于高選擇性凝血酶抑制劑，可穿過細胞屏障與凝血酶直接、快速、可逆性結合，改善血栓內部結構，促進血管再通［8-9］。但阿加曲班無法有效控制腦血管缺血-再灌注引發的炎癥、氧化應激反應。依達拉奉右莰醇是種復方制劑，其中依達拉奉可清除過量自由基，緩解腦組織損傷；右莰醇可抑制炎癥因子表達，減輕炎癥反應，二者聯合應用，可多靶點保護神經［10］。本研究結果顯示，聯合組臨床總有效率高于對照組（P＜0.05），治療后聯合組APTT、PT、FIB、TT、NIHSS 評分、MBP、NSE 低于對照組（P＜0.05），表明依達拉奉右莰醇聯合阿加曲班治療超溶栓時間窗缺血性卒中患者療效確切，可有效抑制血栓形成，修復腦神經損傷。分析原因在于依達拉奉易通過腦血屏障，有效抑制細胞氧化程度，減輕局部血流減少引起的內皮細胞、神經細胞損傷，進而改善神經功能，阻斷腦水腫、血栓發展；阿加曲班通過抑制血栓形成，疏通血管，減輕神經損傷［11］。

研究表明，卒中缺血會迅速導致腦組織血氧含量降低，誘發氧化應激反應，導致細胞代謝異常、炎癥、去極化、神經細胞凋亡等，炎癥與氧化應激反應惡性循環，導致病情持續發展［12］。缺血性卒中會導致腦細胞損傷，產生TNF-α、IL-6 等炎癥因子，介導炎癥反應，Lp-PLA2 可放大炎癥反應，加重病情發展［13］。MDA、ROS 是細胞質膜異常氧化反應的產物，直接反映腦細胞氧化應激程度，SOD 屬于抗氧化酶，其水平過高會導致機體氧化、抗氧化失衡［14］。本研究數據表明，治療后聯合組ROS、MDA、SOD、TNF-α、Lp-PLA2、IL-6 低于對照組（P＜0.05），提示依達拉奉右莰醇聯合阿加曲班用藥，可有效抑制炎癥反、氧化應激反應。原因為依達拉奉可清除腦組織內多余自由基，改善腦部血流，同時抑制活性氧過量分泌，減輕細胞損傷，進而加速細胞功能恢復；右莰醇可抑制TNF-α、IL-6 等炎癥因子表達，依達拉奉、右莰醇協同增效，共同抗炎、緩解氧化應激反應。

綜上可知，依達拉奉右莰醇聯合阿加曲班治療超溶栓時間窗缺血性卒中患者效果顯著，可抗炎、抗凝血，同時減輕氧化應激反應，改善神經功能。但本研究樣本量較小，且研究經費不足，缺乏體內體外實驗論證，下一步需設計多中心前瞻性隨機研究，做進一步證實。