依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿加曲班治療超溶栓時(shí)間窗缺血性卒中52 例的療效及對(duì)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激的影響

桂義恒，張明秋

許昌市立醫(yī)院，河南 許昌 461000

缺血性卒中是常見腦血管疾病之一，因病灶面積、部位不同，部分患者表現(xiàn)為功能喪失、偏癱等，該病發(fā)病急、病情進(jìn)展快、且致死、致殘率極高，其最佳溶栓時(shí)間窗為6 h 以內(nèi)，超時(shí)間窗致死率高達(dá)20%左右，存活致殘率約30%，嚴(yán)重威脅生命安全［1-2］。但多數(shù)患者就醫(yī)時(shí)已超溶栓時(shí)間窗，無法得到最佳治療效果，因此針對(duì)此類患者的治療受到臨床高度重視［3］。既往臨床多采用阿加曲班等抗凝類藥物治療，但對(duì)于部分患者治療效果欠佳。隨著臨床深入研究，缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)的腦神經(jīng)損傷是其治療關(guān)鍵，因此神經(jīng)保護(hù)成為缺血性卒中治療的新靶點(diǎn)，依達(dá)拉奉右莰醇屬于氧自由基清除劑，可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，修復(fù)患者神經(jīng)損傷［4］。為研究依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿加曲班的臨床效果及對(duì)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激的影響，本研究選取104 例超溶栓時(shí)間窗缺血性卒中患者分組探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取許昌市立醫(yī)院2020 年12 月至2022 年12月104 例超溶栓時(shí)間窗缺血性卒中患者作為研究對(duì)象，按治療方案不同分為對(duì)照組、聯(lián)合組，各52 例。

對(duì)照組女23 例，男29 例；年齡范圍46～75 歲，年齡（60.48±4.79）歲；發(fā)病時(shí)間范圍6～48 h，發(fā)病時(shí)間（26.96±6.82）h；病灶部位：31 例基底核，6 例腦干，15 例腦葉；高危因素：28 例高血脂，36例高血壓，30 例抽煙，35 例飲酒。

聯(lián)合組女24 例，男28 例；年齡范圍47～76 歲，年齡（61.53±4.76）歲；發(fā)病時(shí)間范圍6～46 h，發(fā)病時(shí)間（26.13±6.52）h；病灶部位：29 例基底核，7 例腦干，16 例腦葉；高危因素：26 例高血脂，39例高血壓，33 例抽煙，34 例飲酒。

本研究經(jīng)許昌市立醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。且兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合缺血性卒中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，且超溶栓時(shí)間窗；均為首次發(fā)病，意識(shí)清醒；患者及家屬均知情，簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神障礙者；腦出血者；惡性腫瘤者；全身重要臟器功能障礙者；嚴(yán)重感染者；凝血功能障礙者；存在藥物禁忌者；免疫性疾病者。

1.2 方法

兩組均給予降脂、降壓、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予阿加曲班注射液（湖南賽隆藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193374，規(guī)格，20 mL∶10 mg），初始治療2 d 內(nèi)，60 mg/d，24 h持續(xù)靜脈滴注，其后20 mg/d，3 h 內(nèi)靜脈滴注。聯(lián)合組采用依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20200007，規(guī)格，5 mL∶依達(dá)拉奉10 mg 與右莰醇2.5 mg）聯(lián)合阿加曲班注射液治療，阿加曲班注射液用法劑量同對(duì)照組，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液30 mg/次，2 次/天。兩組均持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［6］評(píng)估療效。基本治愈：分值下降幅度≥90%；顯效：46%≤分值下降幅度＜90%；有效：18%≤分值下降幅度＜46%；無效：未達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)。將基本治愈、顯效、有效納入總有效。

1.3.2 凝血功能 于治療前后分別采集患者5 mL 空腹靜脈血，加入抗凝劑后，以3 300 r/min、半徑10 cm、離心分離10 min，取血清，檢測活化凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）。

1.3.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 取上述血液樣本，采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（MDA），采用化學(xué)發(fā)光法檢測活性氧簇（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.3.4 神經(jīng)功能 取上述血液樣本，采用酶聯(lián)免疫法檢測髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平；采用NIHSS 評(píng)價(jià)兩組治療前后神經(jīng)功能，量表包含11 項(xiàng)內(nèi)容，總分42 分，根據(jù)神經(jīng)缺損程度分為輕度（0～15 分）、中度（16～30 分）、重度（16～30 分），分值越高，神經(jīng)功能缺損程度越重；

1.3.5 炎癥因子 取上述血液樣本，采用酶聯(lián)免疫法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平，試劑盒均購自上海谷研實(shí)業(yè)有限公司，由專業(yè)醫(yī)師嚴(yán)格按照儀器、試劑盒說明書完成操作規(guī)程。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 21.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組臨床總有效率為86.54%，高于對(duì)照組69.23%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 凝血功能

與對(duì)照組相比，治療后聯(lián)合組APTT、PT、FIB、TT 較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能比較（）

表2 兩組治療前后凝血功能比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)

治療后聯(lián)合組ROS、MDA、SOD 降低幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 神經(jīng)功能指標(biāo)

治療后聯(lián)合組NIHSS 評(píng)分、MBP、NSE 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后神經(jīng)功能比較（）

表4 兩組治療前后神經(jīng)功能比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 炎癥因子指標(biāo)

與對(duì)照組相比，治療后聯(lián)合組TNF-α、Lp-PLA2、IL-6 明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較（）

表5 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

3 討論

缺血性卒中是由腦供血不足引發(fā)的神經(jīng)功能損傷，目前臨床主要治療方法為改善供血、保護(hù)神經(jīng)，對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)患者多采用溶栓等方法改善腦部血液供應(yīng)，超溶栓時(shí)間窗患者多采用抗凝血、神經(jīng)保護(hù)類藥物改善血流，減輕腦損傷［7］。

缺血性卒中患者均存在血液高凝狀態(tài)，凝血功能障礙會(huì)加速血栓形成、腦組織死亡，阿加曲班屬于高選擇性凝血酶抑制劑，可穿過細(xì)胞屏障與凝血酶直接、快速、可逆性結(jié)合，改善血栓內(nèi)部結(jié)構(gòu)，促進(jìn)血管再通［8-9］。但阿加曲班無法有效控制腦血管缺血-再灌注引發(fā)的炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)。依達(dá)拉奉右莰醇是種復(fù)方制劑，其中依達(dá)拉奉可清除過量自由基，緩解腦組織損傷；右莰醇可抑制炎癥因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，二者聯(lián)合應(yīng)用，可多靶點(diǎn)保護(hù)神經(jīng)［10］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），治療后聯(lián)合組APTT、PT、FIB、TT、NIHSS 評(píng)分、MBP、NSE 低于對(duì)照組（P＜0.05），表明依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿加曲班治療超溶栓時(shí)間窗缺血性卒中患者療效確切，可有效抑制血栓形成，修復(fù)腦神經(jīng)損傷。分析原因在于依達(dá)拉奉易通過腦血屏障，有效抑制細(xì)胞氧化程度，減輕局部血流減少引起的內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞損傷，進(jìn)而改善神經(jīng)功能，阻斷腦水腫、血栓發(fā)展；阿加曲班通過抑制血栓形成，疏通血管，減輕神經(jīng)損傷［11］。

研究表明，卒中缺血會(huì)迅速導(dǎo)致腦組織血氧含量降低，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞代謝異常、炎癥、去極化、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等，炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)惡性循環(huán)，導(dǎo)致病情持續(xù)發(fā)展［12］。缺血性卒中會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷，產(chǎn)生TNF-α、IL-6 等炎癥因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，Lp-PLA2 可放大炎癥反應(yīng)，加重病情發(fā)展［13］。MDA、ROS 是細(xì)胞質(zhì)膜異常氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，直接反映腦細(xì)胞氧化應(yīng)激程度，SOD 屬于抗氧化酶，其水平過高會(huì)導(dǎo)致機(jī)體氧化、抗氧化失衡［14］。本研究數(shù)據(jù)表明，治療后聯(lián)合組ROS、MDA、SOD、TNF-α、Lp-PLA2、IL-6 低于對(duì)照組（P＜0.05），提示依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿加曲班用藥，可有效抑制炎癥反、氧化應(yīng)激反應(yīng)。原因?yàn)橐肋_(dá)拉奉可清除腦組織內(nèi)多余自由基，改善腦部血流，同時(shí)抑制活性氧過量分泌，減輕細(xì)胞損傷，進(jìn)而加速細(xì)胞功能恢復(fù)；右莰醇可抑制TNF-α、IL-6 等炎癥因子表達(dá)，依達(dá)拉奉、右莰醇協(xié)同增效，共同抗炎、緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上可知，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿加曲班治療超溶栓時(shí)間窗缺血性卒中患者效果顯著，可抗炎、抗凝血，同時(shí)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善神經(jīng)功能。但本研究樣本量較小，且研究經(jīng)費(fèi)不足，缺乏體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)論證，下一步需設(shè)計(jì)多中心前瞻性隨機(jī)研究，做進(jìn)一步證實(shí)。