德拉馬尼上市后研究項目藥品全流程管理模式探索

曠 琛，蔡 翠

（貴陽市公共衛生救治中心藥劑科1，結核病診療質控中心2，貴州 貴陽 550003）

《含德拉馬尼方案治療耐多藥結核病的安全性與有效性研究》即《德拉馬尼上市后研究項目》由中國疾控中心結核病防治臨床中心聯合北京結核病診療技術創新聯盟發起。該研究是全國多中心、大隊列、開放標簽、觀察性研究，為上市后藥物臨床研究（Ⅳ期），組長單位是北京胸科醫院。其研究中心覆蓋全國31 個省份中的22 個，占比71%，共計25個研究中心同步開展，納入符合條件的受試者600 例，平均24 例/中心。研究周期2020 年6 月-2022 年12月，共2.5 年。目前全球耐多藥結核?。∕ultidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）和廣泛耐藥結核病（Extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）面臨的主要挑戰仍是缺乏有效藥物[1]。因此結核病仍是傳染病中的頭號殺手[2]，我國MDR/RR-TB 治療成功率僅為52%[3]。德拉馬尼（Delamanid，Dlm）是繼貝達喹啉（Bedaquilin，Bdq）之后、由日本大冢制藥研發的第2 個抗結核新藥[4]，于2018 年3 月獲得中國藥監局批準上市。德拉馬尼是一種硝基咪唑噁唑類衍生物，其作用的藥理機制涉及抑制結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）細胞壁成分甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸的合成，對處于復制、休眠期的MTB 及細胞內MTB均具有較強的殺滅作用[5]，對肺外結核也具有潛在的治療價值[6]。適用于作為聯合治療的一部分治療成人耐多藥肺結核，與目前使用的抗結核藥品無交叉耐藥性，無肝藥酶誘導或抑制作用，與利福平（Rfp）等其他肝藥酶誘導藥物無明顯藥物相互作用（DDI）[7]。2019 年WHO 和《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識（2019 年版）》[8]將德拉馬尼納入MDR-TB 治療方案的C 組藥物之一，推薦德拉馬尼可用于≥3 歲MDR-TB 患者的長程治療方案（證據推薦級別為2B）。雖然德拉馬尼的固有耐藥率很低（1.3%）[7]，但Dlm 治療個別XDR-TB 患者后已出現獲得性耐藥[9]。Chang KC 等[10]報道了德拉馬尼治療11 例XDR-TB 患者后發生1 例（9.1%）德拉馬尼獲得性耐藥。Kempker RR 等[11]報道了31 例接受德拉馬尼治療6 個月的MDR-TB 患者的獲得性耐藥率為36%。因此，很需要一套行之有效的新藥保護機制和規范用藥流程。此次研究首先對德拉馬尼安全性和有效性進行監測與評估：監測并評價德拉馬尼與背景方案（Opitmal Background Regimen，OBR）聯用治療耐多藥結核病的安全性和有效性；其次，獲取用藥經驗，積累循證依據：收集、積累德拉馬尼使用數據和經驗，為未來更廣泛、正確使用提供依據；再次，踐行新藥保護機制，規范用藥：以德拉馬尼踐行抗結核新藥使用和保護擴展項目（簡稱NDIP擴展項目）建立的程序與規范。即通過對獲得渠道、規范方式、密切監控等環節嚴格管控，確?？菇Y核新藥（德拉馬尼）在符合資質的醫院不間斷供應、經過培訓的醫生、在符合適應證的患者、專家組集體決策中規范使用；并且確?；颊咄瓿烧麄€療程以及治療后的隨訪，并對不良反應和療效進行監測，實時完整收集分析信息。我中心作為《含德拉馬尼方案治療耐多藥結核病的安全性與有效性研究》的研究分中心，于2020 年8 月6 日入組第1 例患者，至2022 年3月15 日完成第28 例患者（本中心最后1 例入組患者）的德拉馬尼藥物發放工作?，F將對項目藥品進行全流程管理的模式總結如下，旨在為相關研究及工作提供參考。

1 藥品管理

國家級項目辦制定藥品配送計劃，委托上海醫藥物流中心有限公司根據納入情況分批次將德拉馬尼藥品配送至各實施單位，同時將《德拉馬尼接收確認函》（圖1）蓋章電子版在研究專用系統中發布，提醒項目藥品管理員。

圖1 德拉馬尼接收確認函

接收藥品時，藥品管理員核對以下內容：藥品名稱、數量、規格、說明書、有效期、保存條件、批號、外包裝的完整性等，藥品核查合格后進行入庫操作。將藥品儲存于符合保存條件的庫房，建立項目藥品專用庫存登記表（圖2）。記錄藥品名稱、規格、批號、有效期、接收入庫日期數量、發放出庫日期數量、庫存剩余及備注。每次收到藥品后3 個工作日內填寫《德拉馬尼接收確認函》并加蓋研究單位公章掃描后在專用系統上傳，反饋至國家級項目辦。

圖2 德拉馬尼庫存登記表

每月底藥品管理員對項目藥品進行盤點，并在專用系統錄入盤點情況，系統會根據庫存進行預警，保證藥品及時配送。完成項目藥品發放環節，填寫《德拉馬尼接收確認函》（圖3）。并將剩余藥品郵寄回國家級項目辦。

圖3 德拉馬尼接收確認函

經上述藥品管理流程對項目藥品的流通環節進行層層把關，全程可追溯保證藥品質量及接收發放過程的正確性。

2 入組管理

本研究患者納入和診療管理流程：①實驗室確診的耐多藥/利福平耐藥肺結核患者；②接診醫生初篩，對符合納入條件患者，填寫并向本院專家組提交德拉馬尼治療申請；③本院專家組5 個工作日內完成申請會診及審批，確定患者是否納入，若納入，同時制定含德拉馬尼的治療方案（《德拉馬尼治療會診意見單》）；④專家組簽署《德拉馬尼治療審批意見單》，反饋至接診醫生（入組的前3 例患者需經過國家級項目辦專家組遠程會診審批）；⑤接診醫生與患者溝通，簽署《德拉馬尼治療知情同意書》；⑥醫生根據專家組意見開具處方，見圖4；⑦藥房憑《審批意見單》、專用處方和發藥通知單發放德拉馬尼見圖5，并填寫《德拉馬尼發放登記表》見圖6；⑧對患者全程管理，確?；颊咭幝煞帯⒍ㄆ陔S訪。

圖4 德拉馬尼專用處方

圖5 德拉馬尼發放通知單

圖6 德拉馬尼發放登記表

上述流程中與藥品管理密切相關的環節是步驟⑦，藥品管理員在發放藥品時必須核對清楚《審批意見單》、專用處方和發放通知單，發放時登記《德拉馬尼發放登記表》，相關人員簽字確認，同時將發放情況登記于《藥品庫存登記表》。另，本項目藥品管理員同時作為院內德拉馬尼會診及審批專家組成員，也參與了患者入組的審核，通過入組管理和藥品管理雙重把關。入組管理確?；颊吲c項目匹配度、依從性等因素。

3 藥學監護

為了更好的對項目藥品的使用環節進行管理，除了上述國家級項目辦要求的環節，本項目藥品管理員作為臨床藥師，還為項目患者建立了藥歷，并進行藥學監護，典型病例舉例如下。

3.1 病例1 陳某某，男，62 歲，2021 年1 月18 日因“咳嗽、氣促2+年，再發1 月”入院，建立藥歷。2+年前我院門診完善相關檢查后診斷肺結核。2018 年8 月-2020 年1 月服用“異煙肼利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇”（HRZE）抗癆治療。入院診斷：1.繼發性肺結核活動性待定并感染；2.左側支氣管結核？3.乙型病毒性肝炎；4.高尿酸血癥。入院完善相關檢查提示：痰抗酸染色陽性，PCR 提示耐異煙肼及利福平，Xpert 提示耐利福平，結合心電圖提示QTCF 400 ms、EF 67%，符合德拉馬尼上市后研究項目納入標準，經專家組討論后同意入組。根據《WHO2020 版耐藥結核病治療指南》抗結核治療藥物ABC 分組制定包含德拉馬尼的治療方案，予“左氧氟沙星（Lfx）0.6 g口服，1 次/d，利奈唑胺（Lzd）0.6 g 口服，1 次/d，氯法齊明（Cfz）0.1 g 口服，1 次/d，環絲氨酸（Cs）0.25 g 口服，3 次/d，德拉馬尼（Dlm）0.1 g 口服，3 次/d，阿米卡星（Am）0.6 g 靜滴，1 次/d”抗癆治療。方案選擇合理，用法用量合理。

制定初始藥物治療監護計劃并對患者進行用藥教育：①德拉馬尼：餐后服用。服用該藥后，可能會出現QT 間期延長，尤其與氟喹諾酮類藥物聯合使用時，在服藥前以及服藥期間應定期進行心電圖、白蛋白水平、血清電解質檢查，心電圖檢查每月1 次。還需注意惡心、腹瀉、食欲下降、頭痛、感覺異常、震顫、失眠、關節或肌肉疼痛、低血鉀、高尿酸血癥等不良反應[12]，考慮患者原有高尿酸血癥，故需重點監測血尿酸值。②左氧氟沙星：濃度依賴型，故1 次頓服為佳。不良反應包括中樞神經系統損害，表現為頭痛、眩暈、失眠，重者出現抑郁、精神異常，甚至引發癲癇發作。胃腸道反應：腹瀉、惡心、嘔吐；超敏反應和光敏反應：皮膚瘙癢、皮疹等，用藥后避免日光照射，可涂抹防曬霜預防光敏反應。肝腎損傷：輕度血清轉氨酶升高，左氧氟沙星偏重于對腎臟的影響，患者62歲，老年患者應用需檢查腎功能。血液系統損傷：可引起白細胞和血小板減少以及貧血等。肌腱炎，表現為肌腱疼痛、腫脹，肌腱斷裂等肌腱功能障礙。Q-Tc間期（以心率矯正后的Q-T 間期）延長：左氧氟沙星對此的作用相對較輕。因干擾細胞色素P450 系統，減少茶堿在體內的代謝，同時應用茶堿時需注意調整劑量，預防茶堿中毒。聯合抗癆時需注意監測中樞神經系統、造血系統和肝腎功能損害。③利奈唑胺：口服用藥時如有胃部不適，與食物一起服用。主要不良反應有腹瀉、頭痛、惡心、骨髓抑制（血小板減少癥）、多發神經炎等。④氯法齊明：與食物同服可增加其吸收。光敏反應、皮膚黏膜著色為其主要不良反應。服藥2 周后即可出現皮膚和黏膜紅染，呈粉紅色、棕色，甚至黑色，著色程度與劑量、療程呈正比，停藥2 個月后色素逐漸減退，約1～2 年才能退完。70%～80%服藥患者皮膚有魚鱗病樣改變，以四肢和冬季為主，停藥后2～3 個月可好轉。應注意個別患者因皮膚著色反應而導致抑郁癥；該藥可致食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應。⑤環絲氨酸：進食會輕度減少藥物吸收，最好空腹服藥。不良反應常見神經精神癥狀，包括頭痛、易怒、睡眠障礙以及震顫、抑郁、焦慮、嚴重頭痛等，仔細監測神經毒性癥狀。偶見不良反應包括視覺改變、皮疹、麻木、黃疸等。⑥阿米卡星：成人常規用量0.4～0.6 g/d，深部肌內注射或靜脈滴注，肌內注射時要注意變換注射部位，以避免局部不適。不良反應包括注射部位疼痛；腎毒性（蛋白尿），注意定期復查腎功能；耳毒性（聽力喪失），前庭毒性（眩暈、共濟失調），老年、長期使用可增加耳毒性。

患者住院期間未發生明顯藥物相關不良反應。囑患者出院后：①繼續聯合保肝下“左氧氟沙星（3片，1 次/d）、利奈唑胺片（1 片，1 次/d）、環絲氨酸（1 片，2 次/d）、德拉馬尼（100 mg，2 次/d）、氯法齊明（2 片，1 次/d）、阿米卡星（0.6 g，1 次/d，至少使用半年）”抗癆治療，總療程至少6～9 個月；②每2 周空腹至我院門診抽血復查肝腎功能、血常規、痰片，2～3 個月定期復查胸部CT，了解肺部病灶變化；③2～3 個月后電話查詢結核菌培養結果；④抗癆期間出現惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、皮膚或鞏膜黃染、視物模糊、耳鳴、口唇發麻等不適，立即停藥就醫；⑤注意休息，加強營養，預防感冒，少進食動物內臟、骨頭湯等高嘌呤食物；⑥如有不適，我院門診就診。

此后，該患者嚴格按照項目要求取藥服藥，定期復查，對應德拉馬尼取藥時間及數量分別為：2021 年1 月22 日（1 盒×60 片）、2021 年2 月5 日（1 盒×60 片）、2021 年2 月19 日（2 盒×120 片）、2021 年3 月23 日（2 盒×120 片）、2021 年4 月20 日（2 盒×120 片）、2021 年5 月18 日（2 盒×120 片）。2021 年6 月15 日復查QTCF 600 ms，停藥，于2021 年7 月14 回收50 片德拉馬尼（回收藥品在完成項目發藥階段后統一寄回項目組）。最終因心臟不良反應，未完成德拉馬尼全療程（672 片）服藥，僅服藥550 片，完成余背景方案治療，痰涂片轉陰時間：2021 年2 月4 日，痰培養轉陰時間2021 年2 月22 日，目前正常隨訪中（項目要求：完成全治療療程、完成治療結束后1 年隨訪）。

3.2 病例2 黃某，女，26 歲，2021 年6 月6 日因“咳嗽1+月，再發3 天”入院，建立藥歷。1+月前就診于我院完善相關檢查肺結核診斷明確，患者纖刷物Xpert 陽性，對利福平耐藥，鑒于患者無耐藥結核接觸史，予異煙肼利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇（HRZE）板式藥（2021 年5 月22 日-6 月5 日）抗結核治療病情好轉出院。入院診斷：1.繼發性肺結核雙上O 中下涂（+）初治（MDR-TB？）；2.頸部淋巴結結核?；颊邉討B心電圖：1.竇性心律（最快155 次/分、最慢53 次/分、平均82 次/分）；2.偶發房性早搏；3.HRV：SD＞50 ms；4.未見ST-T 改變。符合德拉馬尼上市后研究項目納入標準，經專家組討論后同意入組。根據《WHO2020 版耐藥結核病治療指南》抗結核治療藥物ABC 分組制定包含德拉馬尼的治療方案，予“ 左氧氟沙星（Lfx）0.4 g口服，1 次/d，利奈唑胺（Lzd）0.6 g 口服，1次/d，環絲氨酸（Cs）0.25 g 口服，3 次/d，乙胺丁醇（E）0.75 g口服，1 次/d，德拉馬尼（Dlm）0.1 g 口服，3 次/d，吡嗪酰胺（Z）1.25 g 口服，1 次/d，”抗癆治療。方案選擇合理，用法用量合理。

制定初始藥物治療監護計劃并對患者進行用藥教育：①德拉馬尼：餐后服用。服用該藥后，可能會出現QT 間期延長，在服藥前以及服藥期間應定期進行心電圖、白蛋白水平、血清電解質檢查，心電圖檢查每月1 次。還需注意惡心、腹瀉、食欲下降、頭痛、感覺異常、震顫、失眠、關節或肌肉疼痛、低血鉀、高尿酸血癥等不良反應[3]。②左氧氟沙星：濃度依賴型，故1 次頓服為佳。不良反應包括中樞神經系統損害，表現為頭痛、眩暈、失眠，重者出現抑郁、精神異常，甚至引發癲癇發作。胃腸道反應：腹瀉、惡心、嘔吐。超敏反應和光敏反應：皮膚瘙癢、皮疹等，用藥后避免日光照射，可涂抹防曬霜預防光敏反應。肝腎損傷：輕度血清轉氨酶升高，左氧氟沙星偏重于對腎臟的影響，注意監測腎功能。血液系統損傷：可引起白細胞和血小板減少以及貧血等。肌腱炎，表現為肌腱疼痛、腫脹，肌腱斷裂等肌腱功能障礙。Q-Tc 間期（以心率矯正后的Q-T 間期）延長：左氧氟沙星對此的作用相對較輕。聯合抗癆時需注意監測中樞神經系統、造血系統和肝腎功能損害。③利奈唑胺：口服用藥時如有胃部不適，與食物一起服用。主要不良反應有腹瀉、頭痛、惡心、骨髓抑制（血小板減少癥）、多發神經炎等。④環絲氨酸：進食會輕度減少藥物吸收，最好空腹服藥。不良反應常見神經精神癥狀，包括頭痛、易怒、睡眠障礙以及震顫、抑郁、焦慮、嚴重頭痛等，仔細監測神經毒性癥狀。偶見不良反應包括視覺改變、皮疹、麻木、黃疸等。⑤乙胺丁醇：口服給藥，主要不良反應是視神經毒性，早期表現為視力模糊、眼球脹滿感、異物感、流淚、畏光等。嚴重者可出現視力減退、視野缺損、辨色力減弱，也有引起失明者，視神經毒性與劑量呈正相關。一般口服常用量的不良反應較少且輕微；除視神經損害的不良反應外，其他不良反應有過敏、瘙癢、皮疹、頭痛、眩暈、關節痛、胃腸道反應、全身不適、精神反應、肝功能異常、血粒細胞減少等。療期間應注意檢查視野、視力、紅綠鑒別力等。⑥吡嗪酰胺：可引起轉氨酶升高，肝腫大，肝損傷與劑量和療程有關。代謝產物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的排泄（促進尿酸的重吸收），從而引起高尿酸血癥，導致痛風發作，引起關節疼痛。胃腸道反應：可有食欲降低、惡心嘔吐等癥狀；偶見發熱及皮疹。

患者住院期間行抗結核治療后感惡心，伴嘔吐，時感胸悶、氣促，精神亢奮，夜間無法入睡，暫停抗結核治療，予奧美拉唑輸注抑酸治療。停用抗結核藥后未出現惡心、嘔吐，夜間睡眠較前好轉，逐步恢復抗結核治療，繼續觀察藥物不良反應。針對抗結核藥物不良反應處理得當。囑患者出院后：①繼續予“利奈唑胺0.6 g、左氧氟沙星0.4 g、吡嗪酰胺1.25 g、乙胺丁醇0.75 g 口服1 次/d 及德拉馬尼100 mg、環絲氨酸250 mg 口服，2 次/d”抗結核治療；②根據德拉馬尼項目組要求定期復查肝腎功、血常規、電解質，每月復查痰抗酸桿菌涂片，根據結果調整抗結核治療方案，每兩月復查胸部CT；③抗癆期間一旦出現皮疹、皮膚瘙癢、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、關節疼痛等不適，立即停藥就診；④注意休息，加強營養，避免受涼感冒，高蛋白低嘌呤飲食；⑤若有不適，及時就診。

此后，該患者嚴格按照項目要求取藥服藥，定期復查，對應德拉馬尼取藥時間及數量分別為：2021 年6 月18 日（1 盒×60 片）、2021 年6 月29 日（1 盒×60 片）、2021 年7 月20 日（2 盒×120 片）、2021 年8月17 日（2 盒×120 片）、2021 年9 月14 日（2 盒×120 片）、2021 年10 月12 日（2 盒×120 片）、2021 年11 月9日（72 片）。完成德拉馬尼全療程（672 片）服藥及背景方案治療，痰涂片轉陰時間：2021 年7 月28 日，痰培養轉陰時間2021 年8 月19 日，目前正常隨訪中（項目要求：完成全治療療程、完成治療結束后1 年隨訪）。

以上通過列舉完成和未完成德拉馬尼服藥周期的典型病例詳細情況，體現本項目藥品管理員對細化及深入臨床進行項目藥品管理的探索。通過建立入組患者藥歷、進行藥學監護及用藥全程追蹤的方式，確保項目方案落實，并通過項目信息系統實時記錄相關治療及不良反應情況，做到用藥細節全程可追溯。

4 討論

藥物短缺是阻礙MDR/RR-TB 患者獲得有效治療方案、實現治療成功的一大重要因素，藥品供應和管理薄弱會減少患者獲得治療的機會或中斷現有治療，影響患者的用藥可及性和治療質量，同時還會增加醫療服務量和治療成本[13]，最終都會導致患者治療失敗甚至死亡。新藥臨床研究為許多難治疾病的臨床治療開辟了新的路徑，增加了患者使用新藥的可及性，同時也對臨床用藥管理提出了更高要求。因此需要探索更加科學嚴謹的藥品管理模式，在保證用藥可及性的同時確保用藥安全性和臨床試驗科學性。

由中國疾控中心結核病防治臨床中心聯合北京結核病診療技術創新聯盟發起的抗結核新藥使用和保護擴展項目（簡稱NDIP 擴展項目）通過不斷實踐，建立了完善的程序與規范。將這套方法應用于抗結核新藥的臨床研究，能有效踐行新藥保護機制，規范用藥。研究證實[14-17]，德拉馬尼＋OBR 方案治療MDR-TB 患者可增加2 個月末的痰培養陰轉率，縮短轉陰時間，可能成為縮短結核病療程的治療新方案：治療2個月后痰培養結果轉陰率升高約50%、治愈率為45.4%（接受安慰劑者治愈率為29.6%），治療6 個月后治愈率為74.5%（接受安慰劑者治愈率為55.0%）、病死率為2.9%（接受安慰劑者病死率為12.0%）；廣泛耐藥結核病患者經德拉馬尼治療2、6 個月治愈率分別為44.4%、64.7%，本次研究也觀察到受試者2 個月末的痰培養陰轉率增加。此外，也有研究顯示[18-20]，BDQ 和Dlm 聯合用藥是一種有效的挽救方案，不良事件發生率低，可用于治療選擇有限的DR-TB 患者。

本文總結了我中心參與《德拉馬尼上市后研究項目》的藥品管理標準化流程，同時進一步探索藥師對臨床研究項目藥品全流程管理的模式。從傳統的藥品流通、調劑，深入藥品使用的安全性、有效性環節，通過建立入組患者藥歷、進行藥學監護及用藥全程追蹤的方式，監管項目方案落實，監測藥物不良反應，進行療效評估等。在對項目藥品進行科學全面管理的同時，也拓展了藥師工作領域，增加了藥師發揮專業所長的空間。藥師不再只有藥品庫存管理和調劑職能，更多的加入到醫療團隊中進行與患者用藥相關的監測、評估?；谒帋煂I知識結構與藥物臨床研究的高度契合性，庫管藥師、調劑藥師、臨床藥師共同組成的藥學團隊在新藥臨床研究中必定可以發揮越來越重要的作用。