常規超聲聯合超聲造影對非特殊型浸潤性乳腺癌腋窩淋巴結轉移的預測價值

杜 慧，劉 昕

（1.承德醫學院研究生學院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫院超聲科，河北 保定 071000）

非特殊型浸潤性乳腺癌（invasive breast carcinoma of no specific type，IBC-NST）在乳腺癌中占比約84%，惡性程度較高，預后差[1]，其中腋窩淋巴結轉移為評估患者預后的重要指標[2]。目前，判斷腋窩淋巴結轉移的金標準是腋窩淋巴結清掃，但侵入性檢查常伴患側上肢水腫、疼痛、腋窩畸形等嚴重并發癥[3，4]，并且腋窩淋巴結超聲檢查準確性較低。因此，利用病灶超聲征象無創、間接預測乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移具有重要意義。近年來，隨著超聲新技術的發展，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可作為常規超聲（ultrasonography，US）的補充，有望提高對腋窩淋巴結轉移的預測效能[5-8]。本研究將探討US、CEUS 聯合的雙模態超聲Logistic回歸預測模型對術前IBC-NST 腋窩淋巴結轉移的預測價值，旨在為減少非必要腋窩淋巴結清掃，改善預后提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021 年11 月-2023 年1 月在保定市第一中心醫院行乳腺切除術和腋窩淋巴結清掃術，且經病理證實的IBC-NST 女性患者252 例。年齡31～80 歲，平均年齡（56.01±11.72）歲；病灶徑線0.8～7.43 cm，平均最大徑線（2.85±1.38）cm。根據腋窩淋巴結清掃術后病理結果分為轉移組（n=148）和非轉移組（n=104）。納入標準：①術前均行US 和CEUS 檢查，術后取得病灶和腋窩淋巴結病理結果；②單發病灶；③術前未接受任何治療；④超聲及病理資料完備；⑤原發病灶。排除標準：①存在復發、轉移；②妊娠期女性；③缺乏超聲或病理資料；④多發病灶。本研究經過我院醫學倫理委員會批準，并獲得患者知情同意，簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 采用Aixplorer 超聲診斷儀（法國SuperSonic Imagine），選用L12-5 線陣探頭，頻率4～15 MHz?；颊哐雠P位，雙臂上舉，充分暴露雙乳及腋下，US 模式下觀察病灶的形態學特征，彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging，CDFI）模式下測量阻力指數，根據Adler 血流分級[9]評估病灶內及周邊血流情況。采用彩色多普勒超聲診斷儀（PHILIPS 公司，EPIQ7），選用L12-5 線陣探頭，頻率8～12 MHz，選擇病灶內血流信號最豐富的切面，打開CEUS 模式，經肘部靜脈快速團注2 ml 造影劑，隨后立刻注射5 ml 生理鹽水，連續觀察3～5 min病灶內造影劑動態灌注過程，保留動態圖像。

1.2.2 圖像分析 所有患者US 和CEUS 圖像分析均由2 名在乳腺超聲領域工作滿5 年以上的醫師完成，意見不一致時需要至少1 名副高及以上職稱的醫師參與討論并達成一致。記錄US 和CEUS 的相關指標，在US 模式下根據第五版BI-RADS 系統分析病灶的位置、微鈣化、最大徑、邊界、縱橫比、內部及后方回聲等形態學特點，利用CDFI 觀察病灶異常血流。在CEUS 模式下觀察造影劑進入病灶的增強形態、增強分布、增強程度、增強邊界、增強后病灶范圍變化、灌注缺損、穿支血管等定性指標，并與周圍正常組織進行對比。

1.3 統計學分析 應用SPSS 26.0 和Med Calc15.2.0統計軟件，計數資料以[n（%）]表示，轉移組與非轉移組間差異采用χ2檢驗。以病理結果為因變量，差異有統計學意義的超聲征象為自變量，建立多因素二分類Logistic 回歸預測模型（LR 向前法）分析單獨使用US、CEUS 及雙模態超聲對預測腋窩淋巴結轉移有價值的因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線，計算預測模型間曲線下面積（area under the curve，AUC），采用Z檢驗比較單模態及多模態超聲預測模型AUC間的差異，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 US 和CEUS 征象單因素分析結果 轉移組與非轉移組間的病灶大小、微鈣化、Adler 血流分級、位置、增強后邊緣放射狀匯聚、增強后病灶范圍變化、穿支血管和灌注缺損比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余各項超聲征象比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1、圖1。

圖1 伴（A、B）/不伴（C、D）腋窩淋巴結轉移IBC-NST US 和CEUS 圖像

表1 IBC-NST US 和CEUS 征象與腋窩淋巴結轉移關系單因素分析[n（%）]

2.2 US 和CEUS 征象多因素分析結果 將單因素分析中差異有統計學意義8 個超聲征象行多因素二元Logistic 回歸分析，并對上述因素進行賦值：位置X1（0=除外上象限以外的位置；1=外上象限）；大小X2（0=≤2 cm；1=＞2 cm）；微鈣化X3（0=無；1=有）；Adler 血流分級X4（0=0～Ⅰ級；1=Ⅱ～Ⅲ級）；增強后邊緣放射狀匯聚X5（0=無；1=有）；灌注缺損X6（0=無；1=有）；穿支血管X7（0=無；1=有）；增強后病灶范圍變化X8（0=縮小或不變；1=擴大）；病理結果：Y（0=無腋窩淋巴結轉移；1=腋窩淋巴結轉移）。單獨使用US 和CEUS 時，分別得出單模態超聲預測模型：模型ⅠLogit（P）=-0.905+0.582 位置+1.316Adler血流分級；模型ⅡLogit（P）=-2.403+1.318 灌注缺損+1.614 穿支血管+1.289 增強后病灶范圍變化。US、CEUS 聯合診斷時，模型ⅢLogit（P）=-3.870+1.875Adler 血流分級+1.112 灌注缺損+1.667 穿支血管+1.820 增強后病灶范圍變化，見表2。上述3 種Logistic 回歸預測模型行似然比檢驗，差異有統計學意義（χ2=29.917、94.784、121.213，P＜0.05）。

表2 模型Ⅲ預測腋窩淋巴結轉移的Logistic 方程中多因素啞變量分析

2.3 單模態和雙模態超聲預測模型預測價值分析以病理結果作為金標準，繪制預測模型Ⅰ～ⅢROC曲線，見圖2。分別比較US、CEUS 與US 聯合CEUS預測模型的AUC，差異有統計學意義（Z=5.844，P＜0.05；Z=2.887，P=0.004）。US 聯合CEUS 的雙模態超聲預測模型的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值（postive predictive value，PPV）和陰性預測值（negative predictive value，NPV）均高于US、CEUS 單模態超聲預測模型，見表3。

圖2 單模態及雙模態超聲預測模型預測腋窩淋巴結轉移ROC 曲線圖

表3 單模態及多模態超聲預測模型預測價值分析

3 討論

腋窩淋巴結轉移是評估乳腺癌患者預后的重要指標[10]。判斷腋窩淋巴結狀態的金標準是腋窩淋巴結清掃，但侵入性檢查常伴有患側上肢水腫、疼痛、運動受限等嚴重并發癥[11]。同時，轉移性腋窩淋巴結的超聲征象缺乏特異性，與反應增生性淋巴結的超聲征象存在部分重疊，診斷準確性較低。腋窩淋巴結轉移是乳腺腫瘤細胞增殖和浸潤的結果，腫瘤細胞在生長過程中侵襲正常組織、組織間隙和淋巴管壁，隨淋巴液引流至腋窩淋巴結，在該過程中，伴隨著腫瘤細胞形態學的改變，為發生淋巴結轉移的前期征象，是其重要的病理基礎[12，13]，這些特征可經超聲檢查發現。CEUS 是一種準確性較高且無創的檢查方法，利用微循環灌注狀態反映病灶的循環狀態，依據病灶的顯影模式預測腋窩淋巴結轉移的情況。近年來，有學者利用乳腺癌病灶的超聲征象來預測腋窩淋巴結轉移[14]，但目前尚無IBC-NST 病灶對腋窩淋巴結轉移的預測結果。IBC-NST 具有明顯的特異性，與其他類型乳腺癌相比，該類型腫癌癥具有分化程度低，惡性程度、死亡率和腋窩淋巴結轉移率高的特點，單獨對其進行研究具有重要意義。本研究在既往研究的基礎上，以預后較差的IBC-NST為研究對象，篩選與腋窩淋巴結轉移的相關因素，建立單模態及雙模態超聲預測模型并評估預測效能的差異。

本研究中單獨使用US 時病灶位置、Adler 血流分級提示腋窩淋巴結轉移，與既往研究結果一致[15]。此時假陰性率36.48%、假陰性率30.76%，AUC 為0.689，預測效能較差。所以僅依靠US 征象，預測效果不佳，分析其原因，US 僅能觀察病灶形態特征，觀察內容局限，且對微細血流檢測效果不佳[16]。在腫瘤細胞的增殖和轉移的過程中，釋放大量的血管生長因子刺激滋養血管形成廣泛、紊亂的吻合支為其提供所需的營養物質，以適應癌細胞的高代謝活動[17，18]。所以發生腋窩淋巴結轉移的可能性越高，在超聲圖像上越易發現病灶灶內或其周邊的異常血流信號。CDFI 雖然能評估病灶內血流分布和血流分級情況，但對直徑＜100 μm 微血管顯示不理想。目前，CEUS 已被廣泛應用于腋窩淋巴結轉移的評估中，CEUS 采用造影諧波成像可以使直徑＜100 μm微血管顯像清晰[19]，能實時觀察病灶內微血管灌注情況，對US 進行有效的補充，提高準確性。本研究中單獨使用CEUS 時灌注缺損、穿支血管、增強后病灶范圍變化提示腋窩淋巴結轉移，此時假陰性率25.00%、假陰性率20.19%，AUC 為0.827，與US 相比其預測效能明顯增高，是對US 預測腋窩淋巴結的一個有力補充。但杜菲等[20]研究顯示，CEUS 的靈敏度是86.5%，特異度是83.8%，符合率是84.9%，與US（靈敏度是90.4%，特異度是73.0%，符合率是80.2%）比較，差異無統計學意義，提示單獨使用CEUS 結果常不理想，需聯合US 等多個因素進行綜合評估。

將US、CEUS 聯合行二元多因素Logistic 回歸分析。結果發現Adler 血流分級、灌注缺損、穿支血管、增強后病灶范圍變化4 個因素進入Logistic 回歸預測模型，且OR 值＞1，為腋窩淋巴結轉移獨立危險因素，與既往研究[21]結果一致。但Wang L 等[22]在US 聯合CEUS 預測腋窩淋巴結轉移的研究指出伴有腋窩淋巴結轉移的患者更容易表現為后方回聲增強或不變。分析原因，其研究對象包含了特殊型浸潤性乳腺癌（invasive breast carcinoma of special type，IBCST），而納入研究的大部分IBCST 癌灶中間質成分含量較少，因此在聲波衰減較少且透聲良好的情況下，絕大部分IBCST 的后方回聲增強或無改變。由于IBCST 存在一些特殊生物學行為和特殊病理學特征，其US 和CEUS 特征趨于良性特征，與IBC-NST 相比，腋窩淋巴結轉移的影響因素更少。本研究認為當IBC-NST 病灶內Adler 血流Ⅱ～Ⅲ級、有灌注缺損、增強后病灶擴大和有穿支血管時，認為發生腋窩淋巴結轉移，此時假陰性率、假陰性率均較低，分別為14.85%、19.23%，AUC 提高至0.874，與單獨使用US 和CEUS 相比預測效能明顯提高。CEUS 彌補了US 不能檢測到病灶內微血管的不足。但此時誤診例數仍較多，可能是因為CEUS對體積較小病灶預測準確性較低，高軍喜等[23]指出＞2.0 cm 的病灶相比于≤2.0 cm 的病灶有較高的預測效能。由于S100A4 在促進腫瘤細胞侵襲、轉移的同時會使間質膠原含量增多[24，25]，由此導致原發灶硬度的變化，將剪切波彈性成像技術納入研究中，對體積較小的病灶進行硬度評估，可提高診斷準確率。

綜上所述，US、CEUS 聯合的雙模態超聲Logistic回歸預測模型與單模態超聲相比，對IBC-NST 早期腋窩淋巴結轉移的預測有較高的靈敏度、特異度、準確度、PPV 和NPV，預測價值較高，可為臨床預后的評估提供可靠的影像學依據。此外，本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；未對CEUS 定量資料進行分析，定量參數比定性參數更穩定、診斷準確性更高，仍有待于進一步深入研究。