載吡柔比星微球經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合阿帕替尼在原發(fā)性肝癌患者介入治療中的應(yīng)用價(jià)值

何耀強(qiáng)，陳煥偉，楊少蘇

（佛山市第一人民醫(yī)院影像科1，肝外科2，廣東 佛山 528000）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是惡性較高的消化系統(tǒng)疾病，PLC 初發(fā)時(shí)不易察覺，但發(fā)展迅速，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1，2]。由于發(fā)現(xiàn)時(shí)病情已經(jīng)較為嚴(yán)重，因此手術(shù)切除通常不適用于PLC 患者。靶向治療和經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等是目前治療PLC 的主要方法[3，4]。隨著TACE 治療技術(shù)的進(jìn)步，TACE 逐漸被推薦用于中、晚期肝癌的治療[5，6]。TACE 的治療包括動(dòng)脈內(nèi)灌注藥物和栓塞[7]，碘油作為化療藥物的載體，可以通過肝動(dòng)脈選擇性地將藥物遞送到肝腫瘤組織的微血管中，提高肝癌的治療效果[8]。脂溶性化療藥溶于碘油中，在肝腫瘤內(nèi)滯留時(shí)間更長(zhǎng)，可能增強(qiáng)化療藥的抗腫瘤療效[9]。藥物洗脫微球作為一種新型腫瘤周圍血管栓塞劑，可增強(qiáng)栓塞效果，且不受栓塞材料被血流沖刷的影響，也不受組織降解的影響[10]。研究表明[11，12]，順鉑聯(lián)合吡柔比星治療PLC 的效果明顯，不良反應(yīng)輕微，可延長(zhǎng)患者的生存期。阿帕替尼是一種通過抑制酪氨酸酶來(lái)抑制腫瘤血管形成的小分子抑制劑[7，9]。研究發(fā)現(xiàn)[13-16]，阿帕替尼輔助治療可以增強(qiáng)晚期肝癌TACE 的療效。基于此，本研究旨在探討載吡柔比星微球栓塞聯(lián)合阿帕替尼治療PLC 的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年6 月于佛山市第一人民醫(yī)院治療的PLC 患者185 例。根據(jù)治療方法不同將患者分為觀察組（n=93）和對(duì)照組（n=92）。觀察組男73 例，女20 例；年齡34～66 歲，平均年齡（52.13±13.12）歲。對(duì)照組男76 例，女16例；年齡33～65 歲，平均年齡（50.36±11.09）歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①活檢病理確診；②肝功A～B 級(jí)；③甲胎蛋白（AFP）水平＞50 ng/ml；④無(wú)轉(zhuǎn)移、無(wú)門靜脈血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型癌癥患者；②碘過敏患者；③嚴(yán)重心、肝功能不全；④動(dòng)靜脈分流患者。

1.3 方法 觀察組采用載吡柔比星微球TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療，對(duì)照組采用吡柔比星+碘油TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療。TACE：置入5-F 導(dǎo)管，進(jìn)行血管造影確定供血?jiǎng)用}及是否存在肝動(dòng)-門靜脈瘺或肝動(dòng)-靜脈瘺。然后將2.2F 微導(dǎo)管插入供血?jiǎng)用}分支進(jìn)行化療栓塞。觀察組將5～40 ml 載吡柔比星微球（DBead，英國(guó)）在透視下緩慢注射。密切監(jiān)測(cè)患者，直到造影顯示血管內(nèi)血流中斷。對(duì)照組將5～40 ml載吡柔比星微球與碘油5～20 ml 混合后，注入350～560 μm 大小的明膠海綿顆粒，阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}。栓塞終點(diǎn)為血流完全淤滯或接近淤滯。對(duì)于雙葉或巨大病變，至少行2 次TACE。兩組術(shù)后均隨訪18個(gè)月。兩組均在TACE 后3～5 d 開始口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：250 mg/片），500 mg/d。阿帕替尼的減量是基于患者對(duì)藥物的耐受性。不良事件根據(jù)《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》4.0 版進(jìn)行監(jiān)測(cè)和分級(jí)。若阿帕替尼不良事件≥3 級(jí)，則將阿帕替尼劑量減至250 mg/d，以緩解或消除不良事件。如果劑量調(diào)整后不良事件（≥3 級(jí)）仍持續(xù)或發(fā)生阿帕替尼相關(guān)消化道出血，則停用阿帕替尼。對(duì)于需要多次TACE 的患者，在TACE 前2 d 停用阿帕替尼，并在TACE 后3～5 d 恢復(fù)用藥。

1.4 觀察指標(biāo) 隨訪18 個(gè)月，統(tǒng)計(jì)所有患者治療情況，并比較兩組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期、臨床療效、AFP 水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效：完全緩解（complete remission，CR）為病灶造影增強(qiáng)全部消失；部分緩解（partial remission，PR）為病灶造影增強(qiáng)后直徑縮小超過30%；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）為增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描動(dòng)脈期腫瘤增強(qiáng)強(qiáng)度降低，但未觀察到PR 或疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；疾病進(jìn)展為造影增強(qiáng)直徑總和增加超過1/5。臨床有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）或中位數(shù)（M）表示，采用t檢驗(yàn)或Z檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 185 例患者均順利完成TACE 治療（圖1）。入組后，患者接受TACE 治療1～14 次，平均TACE 治療次數(shù)為（3.64±2.88）次。阿帕替尼給藥方案中，163 例患者給予500 mg/d，22 例患者因不良反應(yīng)而減量至原來(lái)的250 mg/d。

圖1 TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療患者的影像圖

2.2 兩組PFS 及總生存期比較 觀察組PFS 為14 個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的9 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=9.663，P＜0.05）。觀察組隨訪12 個(gè)月生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組隨訪6、18 個(gè)月生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.3 兩組術(shù)后6 個(gè)月臨床效果比較 觀察組臨床有效率、疾病控制率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

2.4 兩組AFP 水平比較 兩組治療后AFP 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組AFP 水平比較（±s，ng/ml）

表3 兩組AFP 水平比較（±s，ng/ml）

2.5 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組惡心嘔吐發(fā)生低于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組疼痛和發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

目前PLC 的診斷主要采用影像學(xué)檢查和手術(shù)切除后活檢。然而，大多數(shù)肝癌患者在確診前已處于中晚期，治療難度大，病死率高[17，18]。肝癌的最佳治療方法是手術(shù)切除，可徹底切除原發(fā)病灶，且復(fù)發(fā)率低。但該療法僅適用于Child-Pugh A 級(jí)或B 級(jí)、非轉(zhuǎn)移性的早期PLC 患者[19，20]。對(duì)于不適合手術(shù)的患者，目前公認(rèn)采用TACE 治療方法，通過阻斷肝臟內(nèi)腫瘤的血流，切斷肝臟腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，有效抑制PLC 的發(fā)展[21，22]。研究報(bào)道[23，24]，吡柔比星+碘油乳劑聯(lián)合順鉑栓塞，可使腫瘤細(xì)胞和組織失活，并在一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤萎縮和壞死。然而傳統(tǒng)化療藥物配合碘油乳劑TACE 治療存著一定的缺陷，混合乳劑無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間維持在肝癌細(xì)胞內(nèi)的有效濃度，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，肝臟組織亦可代謝混合乳劑，肝癌組織內(nèi)藥物濃度持續(xù)降低，治療效果明顯下降。同時(shí)，化療藥物配合碘油乳劑可能會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，產(chǎn)生較多的毒副作用[25]。

載藥微球作為一種TACE 新型栓塞材料，近年來(lái)已被廣泛應(yīng)用于肝癌的介入治療。載藥微球通過自身負(fù)電荷裝載正電荷藥物，同時(shí)通過多種氫鍵與藥物結(jié)合，穩(wěn)定性較好。載藥微球具有一定的可變彈性能力，不同環(huán)境下可做到壓縮和恢復(fù)，且載藥微球大量聚集于肝癌組織供血?jiǎng)用}，產(chǎn)生更為充分的栓塞。此外，載藥微球表面光滑，可靶向選擇肝癌組織，藥物釋放速度較慢，可在肝癌組織長(zhǎng)時(shí)間維持較高的藥物濃度，提高化療效果[26]。目前已有較多學(xué)者通過載藥微球搭載蒽環(huán)類化療藥、鉑類、三氧化二砷等治療中晚期肝癌，取得較為不錯(cuò)的臨床效果[27]。王忠等[28]認(rèn)為，與傳統(tǒng)TACE 相比，載藥微球TACE在無(wú)法手術(shù)肝癌治療中應(yīng)用效果更好，可提高中期生存率，改善肝功能紊亂，嚴(yán)重不良反應(yīng)較少。

相比于阿霉素等其他蒽環(huán)類化療藥，吡柔比星具有毒副作用更低，對(duì)肝癌組織DNA 合成抑制更顯著，作用更加持久等優(yōu)點(diǎn)。本研究采用載藥微球搭載吡柔比星TACE 治療，結(jié)果顯示觀察組PFS 為14個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的9 個(gè)月（P＜0.05）；觀察組隨訪12 個(gè)月生存率高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療后AFP 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），這充分說明相比于吡柔比星+碘油混合乳劑，載藥微球搭載吡柔比星TACE 治療原發(fā)性肝癌效果更好，與既往研究結(jié)果相符合[28]。同時(shí)，觀察組惡心嘔吐發(fā)生低于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組疼痛和發(fā)熱發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），亦說明載藥微球搭載吡柔比星TACE 毒副作用更輕，患者胃腸道反應(yīng)更小。

綜上所述，與傳統(tǒng)TACE 相比，載藥微球搭載吡柔比星TACE 聯(lián)合阿帕替尼治療PLC 的效果更好，可延長(zhǎng)患者PFS，提高患者生存率，同時(shí)胃腸道反應(yīng)更輕。然而本研究仍然存在一定的局限性，如樣本量較小、隨訪時(shí)間過短等，故本研究結(jié)果仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。