亞臨床甲狀腺功能減退與多囊卵巢綜合征的相關性研究

蔣鑫芳 王琳琳 陳燕花

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見內分泌疾病，影響6%～10%的育齡期女性[1]。PCOS 患者特征包含排卵減少、月經周期不規則和高雄激素血癥[2]。臨床上，大多數PCOS 患者同時患有甲狀腺疾病，數據顯示，患病率為10%～15%，以甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）多見[3]；其中，SCH 是指患者促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平升高，游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）水平正常。很多SCH 的患者僅有輕度甲狀腺功能障礙或是無甲狀腺功能障礙，但也可能引起代謝功能障礙或相關激素水平惡化[4]。目前，臨床尚未明確SCH 是否會影響PCOS 患者的代謝及激素水平。本研究旨在探討二者是否存在相關性，以及SCH對PCOS 患者糖代謝、性激素水平的影響，以期提高臨床PCOS 患者的合理診療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019 年6 月—2023 年6 月就診于福建中醫藥大學附屬第三人民醫院的80 例成人PCOS 患者。患者年齡18～40 歲，平均（3 4.6±2.7）歲。根據入組患者的甲狀腺功能水平，將患者納入亞減組（40 例，TSH ≥4.78 μIU/mL）和多囊組（40 例，TSH＜4.78 μIU/mL）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經福建中醫藥大學附屬第三人民醫院倫理委員會批準。

表1 亞減組與多囊組患者一般資料比較（）

表1 亞減組與多囊組患者一般資料比較（）

1.2 納入與排除標準

納入標準：患者均符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[5]關于PCOS 的診斷標準，相關指標正常范圍以福建中醫藥大學附屬第三人民醫院實驗室參考值為依據，即黃體生成素（luteinizing hormone，LH）2.5～10.2 mIU/mL（卵泡期）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）1.9～12.5 mIU/mL（卵泡期）、雌二醇（estradio，E2）19.5～144.2 pg/mL（卵泡期）、催乳素（prolactin，PRL）59～619 μIU/mL、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）2～7 ng/mL、睪酮（testosterone，T）0.29～1.21 nmol/L；SCH 則符合《甲狀腺功能減退癥基層診療指南（2019 年）》[6]中關于SCH 的診斷標準，相關指標正常范圍以福建中醫藥大學附屬第三人民醫院實驗室參考值為依據，即血清TSH 0.55～4.78 μIU/mL、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）3.5～6.5 pmol/L、FT411.5～22.7 pmol/L。

排除標準：近3 個月內接受過內分泌藥物治療的患者，如使用降壓藥、降糖藥、促排卵藥物等；妊娠和哺乳期女性；同時患有垂體、腎上腺等器官疾病；既往有甲狀腺手術史者、甲狀腺功能異常引起的甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退等。

1.3 方法

征求患者知情同意后，所有患者均填寫相關問卷調查，問卷包含個人月經周期、體質量、身高、腰圍、癥狀等信息，而后使用醫院校準患者身高、體質量等信息。研究開始前后6 個月，所有患者均未接受過任何形式的甲狀腺治療。

使用酶聯免疫吸附法（美國西門子ADVIA Centaur XP）測量患者TSH 水平；使用電化學發光法（美國西門子ADVIA Centaur XP）測量FT3、FT4、LH、FSH、E2、PRL、AMH 和T；使用自動生化分析儀（中國日立 LAbOSPECT 008As）測量空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和使用自動生化分析儀（亞輝龍iFlash3000）測量空腹胰島素（fasting serum lisulin，FINS），其中FBG 正常值為3.9～6.1 mmol/L、FINS 正常值為3～25 mIU/mL；使用穩態模型評價胰島素抵抗，即胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）＝FBG×FINS/22.5，若HOMA-IR＞2.5，則表明患者存在胰島素抵抗。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；相關性分析使用皮爾遜相關系數分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組甲狀腺功能水平比較

亞減組TSH 高于多囊組，FT4水平低于多囊組（P＜0.05）；兩組FT3水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 亞減組與多囊組甲狀腺功能水平比較（）

表2 亞減組與多囊組甲狀腺功能水平比較（）

2.2 兩組性激素水平比較

兩組LH、FSH 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；亞減組E2、PRL 水平低于多囊組，AMH、T 水平高于多囊組（P＜0.05）。見表3。

表3 亞減組與多囊組性激素水平比較（）

表3 亞減組與多囊組性激素水平比較（）

2.3 兩組糖代謝水平比較

兩組各項糖代謝水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 亞減組與多囊組糖代謝水平比較（）

表4 亞減組與多囊組糖代謝水平比較（）

2.4 亞減組患者TSH 與臨床特征、代謝指標和激素指標的相關性分析

亞減組患者TSH 與年齡、腰圍、體質量、身體質量指數、FT3、E2、PRL、FSH、LH、AMH、T、FINS、FBG、HOMA-IR 之間均不存在相關性（P＞0.05）；TSH 與FT4之間存在相關性（P＜0.05）。見表5。

表5 亞減組TSH 與臨床特征、代謝指標和激素指標的相關性分析

3 討論

大多數患有PCOS 的患者體內LH 水平升高，FSH 水平降低，從而引起月經過少或閉經，卵巢表面可見多個微小囊腫以及表現出其他癥狀，如不孕癥、多毛癥和男性化等。此外，PCOS 還會影響體內代謝過程，造成葡萄糖耐量受損，引起糖尿病前期、2 型糖尿病、代謝綜合征和其他心血管疾病（如高血壓）發生風險增加。成人PCOS 患者的診斷現采用鹿特丹標準[7-8]。盡管過往曾有研究顯示，甲狀腺功能過度減退與PCOS 直接存在關聯，但關于亞臨床甲狀腺炎與PCOS 之間的關系，仍然在臨床上存在較大爭議[9-10]。一項橫斷面研究顯示，年齡12～40 歲的PCOS 合并亞臨床甲狀腺炎，并未增加女性代謝和生殖風險[11]。而另外一項薈萃分析則顯示，PCOS 患者的SCH 患病率較高[12]。PCOS 與甲狀腺病理之間或存在內分泌異常方面的相關性，二者有著共同的危險因素和病理異常，因此在診斷PCOS 前，臨床醫生必須先排除亞臨床甲狀腺功能減退[13]。SCH 患者的PRL 和TSH 水平均會有所升高，PRL 影響LH 和FSH 的比例，增加脫氫表雄酮的水平，這些激素水平的波動均會抑制女性排卵，使卵巢體積變大，引起囊腫。本研究中亞減組E2、PRL 水平低于多囊組（P＜0.05）。提示SCH 或與PCOS患者激素水平和生殖功能紊亂有關。但目前關于PCOS 和SCH 的因果關聯并不明確。

從研究結果來看，亞減組TSH 高于多囊組，FT4水平低于多囊組（P＜0.05）。這或許與自身免疫的發病機制有關。自身免疫性甲狀腺炎被認為是SCH 的主要致病原因，而自身免疫也會通過影響雌激素和孕激素水平，從而影響PCOS 的發病。一項薈萃分析結果顯示，PCOS 患者患有自身免疫性甲狀腺炎的比例更高[14]。由于本研究未監測患者自身免疫性甲狀腺疾病相關指標，如甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab），因此未能從自身免疫角度進行探討，有待后續進一步研究佐證。

既往曾有研究發現，SCH 患者發生胰島素抵抗的概率更高，提示SCH 可能與胰島素抵抗之間存在關聯，但確切機制并不清楚[15]。本研究使用胰島素抵抗穩態模型進行評估，雖然FBG 水平和HOMA-IR 值在PCOS 合并SCH 女性患者中略有升高，但兩組差異無統計學意義（P＞0.05），從長遠角度來看，PCOS 或影響女性的碳水化合物代謝能力，引起FBG，也可能會增加糖尿病發病風險。

AMH 由卵巢顆粒細胞分泌，可調控卵泡的生成，可以反映卵巢內竇卵泡數量情況，是卵巢儲備的良好生物標志物[16]。PCOS 患者處于生長發育階段的卵泡數量增加，可見竇前卵泡和竇小卵泡以及AMH 水平升高。基于此，有學者提議將AMH 作為多囊患者排卵功能障礙的替代標志物[17]。甲狀腺疾病是影響卵巢儲備的原因之一，也可導致月經和排卵障礙以及不孕不育。甲狀腺激素也存在于卵泡液中，其在卵泡發育過程中起到了很重要的作用，若甲狀腺激素水平異常，可能會損害卵泡的正常發育[18-19]。本研究PCOS合并SCH 患者AMH 水平均高于無SCH 的患者也佐證了這一點。

本研究也存在一定局限性：（1）臨床上不少PCOS 患者合并患有肥胖癥，本研究兩組無論是體質量還是身體質量指數均未存在差異，考慮可能與納入樣本量不足，以及福建地區飲食習慣有關，有待后續增加樣本量后再分析。（2）就既往認識來看，PCOS 患者比非PCOS 患者更容易有血脂異常的問題，甚至發生心血管疾病。高三酰甘油（triglyceride，TG）與高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）或是PCOS 合并SCH 的獨立風險因素。但本研究未比較兩組患者脂代謝水平情況，因此尚不明確PCOS 合并SCH 患者是否需要干預脂代謝，有待后續研究進一步佐證。

綜上所述，PCOS合并SCH的患者自身內分泌代謝異常、糖代謝異常、性激素紊亂的風險相較于不伴有SCH 的患者更高，臨床診療中要注意排查和診斷。