遠程缺血預處理聯合經皮迷走神經刺激對ST段抬高型心肌梗死再灌注損傷的影響

王 凌, 莊志川, 吳茵茵, 楊金濤, 柳麗麗

(1. 福建醫科大學附屬泉州第一醫院 心血管內科, 福建 泉州, 362000;2. 福建醫科大學臨床醫學部, 福建 福州, 350122; 3. 福建省晉江市醫院 內分泌科, 福建 泉州, 362200)

急性心肌梗死最有效的治療方法為及時、有效的再灌注[1], 但再灌注損傷可能抵消心肌再灌注所帶來的優勢。近年來,研究[2-3]提出遠程缺血預處理(RIPC), 即在心肌發生缺血前,通過對腎臟、腸系膜、肢體等遠隔部位進行缺血處理,能夠啟動相應的保護機制,進而減少心肌缺血再灌注損傷[2], 但其相關臨床結果不一致,故未得到廣泛應用。在心肌缺血前和再灌注時實施低強度迷走神經電刺激(LL-VNS)能有效降低再灌注后室性心律失常的發生率,減少心肌梗死面積。經皮迷走神經刺激(tVNS)通過刺激耳甲區的外周迷走神經,可在中樞神經系統產生相應通路的變化,其產生的效果與LL-VNS相似[4-6]。但大部分實驗缺少長時間隨訪,且部分實驗結果不一致[7]。目前,單獨tVNS或RIPC治療在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者臨床應用中的獲益尚缺乏足夠的循證研究支持,RIPC聯合tVNS可能通過療效疊加而產生更明確的臨床獲益。本研究探討RIPC聯合tVNS治療對急性STMEI再灌注損傷的影響及其可能機制,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年2—10月收治的STEMI患者132例作為研究對象。納入標準: ① 所有患者均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[8]中對急性STEMI的診斷標準,并行經皮冠狀動脈介入(PCI)手術; ② 發病時間<12 h患者; ③ 年齡18～80周歲患者,不限性別; ④ 所有患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。 排除標準: ①既往心肌梗死病史患者; ② 患者入院后合并嚴重心力衰竭,即入院24 h內心臟彩超提示左室射血分數(LVEF)<30%; ③ 心源性休克、心室顫動、心臟驟停患者; ④既往嚴重肝功能不全病史患者; ⑤ 慢性腎衰竭病史患者(腎小球濾過率<30 mL/min); ⑥ 血液病病史患者; ⑦ 左主干病變或冠狀動脈多支病變患者。

1.2 方法

所有患者入院后立即予阿司匹林腸溶片300 mg、替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg和阿托伐他汀40 mg; 第2天予阿司匹林腸溶片100 mg/次,替格瑞洛90 mg/次, 2次/d, 或氯吡格雷75 mg/次, 1次/d, 根據需要予β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、他汀類藥物、利尿藥,其他藥物治療均嚴格參照指南。

所有患者均按指南要求常規接受冠脈造影和PCI, 采用隨機數字表隨機分為對照組、tVNS組和聯合組(RIPC聯合tVNS)。tVNS組患者到達導管室,應用TENS-200A型耳迷走神經刺激儀(蘇州醫療用品廠有限公司,證書編號: 蘇食藥監械生產許20010020)進行左耳耳屏處低頻方波脈沖刺激(頻率20 Hz, 脈寬1 ms), 逐步遞增電流強度直到出現竇性心率減慢,將減慢竇性心率所需的最低電流定義為刺激閾值,選擇強度為刺激閾值的一半,每組刺激時間為20 min,間歇期為20 min, 一共刺激3組; RIPC聯合tVNS組在行tVNS的同時,使用水銀血壓計袖帶于左上臂處進行加壓充氣至200 mmHg, 持續5 min后放氣,每個周期間隔5 min, 共4個周期, RIPC完成后即行PCI再灌注治療。對照組除常規PCI無其他額外操作。本研究項目獲泉州市第一醫院倫理委員會批準,批準文號為2019-155, 臨床試驗注冊號為ChiCTR2100050204。

1.3 觀察指標

① 肌酸激酶同工酶(CK-MB): 抽取入院時和再灌注后2、12、24、48、72 h靜脈血,使用AU5800型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特)分析CK-MB。② 白細胞介素-6(IL-6)、高遷移率族蛋白 B1(HMGB1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)炎癥指標: 抽取入院時和再灌注后24 h靜脈血,離心獲得血清。使用電化學發光法測定血清IL-6, 采用全自動電化學發光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)進行。血清HMGB1、TNF-α使用雙抗體夾心法測定。酶聯免疫吸附測定試劑盒購自江蘇酶免實業有限公司。③ 心臟彩超: 患者在再灌注后24 h內及7 d應用Phllips IE10 彩色多普勒彩超診斷儀進行心臟彩色多普勒超聲檢查,使用Simpson法測定LVEF,評估左心室收縮功能。④ 動態心電圖: 患者在再灌注后,持續24 h佩戴樂普動態心電記錄儀,記錄動態心電圖,由系統自動分析室性心律失常(VAs)即室性心動過速(VT)和室性早搏(VPB)。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 入組患者一般資料

本研究連續納入132例STEMI患者,隨機分為對照組(n=44)、tVNS組(n=44)和聯合組(n=44)。5例冠脈造影結果顯示左主干病變(1例)或冠脈多支病變[4例,其中1例合并冠脈3支病變, 1例合并慢性完全閉塞(CTO)病變], 4例住院期間死亡或住院時間<5 d要求自動出院患者[2例合并左心衰, LVEF<30%, 1例合并慢性腎功能不全及1型呼衰竭, 1例并發惡性心律失常反復除顫無效死亡],共9例患者被排除,最終對照組納入42例, tVNS組40例,聯合組41例。3組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 對照組、tVNS組及聯合組患者的一般資料比較

2.2 3組間再灌注后72 h內CK-MB AUC分析比較

對照組72 h內CK-MBAUC為(8 154.8±436.2), tVNS組為(7 627.6±459.4), 聯合組為(6 356.0±571.7)。3組再灌注后72 h內CK-MB的AUC比較,差異有統計學意義(F=3.553,P<0.05)。聯合組72 h內CK-MB的AUC小于對照組,差異有統計學意義 (P<0.05)。聯合組72 h內CK-MB的AUC小于tVNS組, tVNS組小于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05), 見圖1。

圖1 3組間再灌注后不同時點的CK-MB AUC比較

2.3 3組再灌注后24 h內VAs比較

3組再灌注后24 h內VT、VPB比較,差異有統計學意義(P<0.05)。tVNS組及聯合組再灌注后24 h內VPB總數、VT數量少于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 聯合組與tVNS組比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表2、圖2。

A: 3組間再灌注后24 h內VT; B: 3組間再灌注后24 h內VPB。

表2 3組間再灌注后24 h內VAs比較[M(P25, P75)]

2.4 入院時、再灌注后24 h的炎癥介質水平比較

3組患者入院時血清IL-6、HMGB1、TNF-α水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。聯合組再灌注后24 h的IL-6、HMGB1、TNF-α水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05), 聯合組的IL-6、HMGB1、TNF-α水平較tVNS組稍低,但差異無統計學意義(P>0.05), tVNS組較對照組稍低,但差異無統計學意義(P>0.05), 見表3。

表3 3組再灌注后24 h的炎癥介質比較分析[M(P25, P75)]

2.5 3組再灌注后7 d心臟彩超LVEF值比較

聯合組再灌注后7 d LVEF為(59.4±1.1)%, tVNS組為(55.2±1.5)%, 對照組為(53.6±1.8)%。聯合組再灌注后7 d LVEF高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。聯合組再灌注后7 d LVEF高于tVNS組, tVNS組高于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 3組安全性比較

tVNS組和聯合組在行刺激操作時及刺激后均未出現明顯頭暈、心悸、耳鳴等不良反應。聯合組在行RIPC處理時,操作過程中患者表現為左上肢麻木,結束后均能緩解,并未出現明顯左上肢腫脹、疼痛等不適。對tVNS組及聯合組患者隨訪至術后1個月,未發現實驗操作引起的相關不良反應。

3 討 論

自PRZYKLENK K等[9]首次報道RIPC的器官保護作用及作用機制后,其研究熱點[10]聚焦在心肌梗死和腦梗死再灌注的保護作用。相關研究[11-12]分別應用SPECT和心臟磁共振檢查,均證實了在STEMI患者直接PCI前,采用4個周期5 min缺血、5 min再灌注的方法增加了患者存活心肌指數,可減少梗死面積; 然而其他部分臨床試驗認為其預后改善作用存在爭議,或缺乏足夠的循證證據。

研究[13-14]證實,LL-VNS可通過降低炎癥介質水平、抑制氧化應激、抑制交感神經活性而起到保護心肌的作用。解剖學研究[4]發現,在人體耳甲區行迷走神經刺激,可產生與LL-VNS類似的臨床效果。相關研究[15]證實, STEMI患者在接受PCI前,行tVNS可減少再灌注損傷。

心肌梗死后,可出現交感神經過度激活,降低室性心律失常閾值,增高VPB、VT發生率[16]。針對犬的實驗[17]證實, LL-VNS通過將自主神經平衡,從交感神經支配為主轉為迷走神經支配為主,從而減少去甲腎上腺素的釋放。研究者[18-19]在犬的心梗模型中發現,低強度tVNS能夠改善犬心梗后,室性心律失常的發生和誘導,抑制心梗后交感神經的重塑。相關研究[15]對STEMI患者PCI術前行tVNS刺激,結果顯示可改善STEMI患者術后24 h內室性心律失常的發生情況。本研究與既往結果一致,單純tVNS即可顯著減少再灌注后24 h內的VT、VPB數量,聯合組與tVNS組之間無顯著差異,提示在改善再灌注后VT、VBP數量方面, RIPC聯合tVNS未能產生明顯有益的疊加效應。

心肌酶水平的高低可以用來間接判斷心肌梗死面積的大小[20-21]。研究[22-23]發現,對STEMI患者于PCI術中行單側上肢RIPC, 術后發現實驗組72 h內CK-MB的AUC較對照組顯著減少, LVEF顯著改善。國內研究[15, 24]發現, STEMI患者術前行tVNS治療,可改善術后72 h內CK-MB的AUC, 同時改善術后BNP、LVEF水平。但有研究對STEMI患者PCI術后行上肢RIPC, 發現未能顯著改善PCI術后住院期間和術后1個月時心臟LVEF,但改善了1周時NT-proBNP水平。本研究結果表明,聯合組較對照組顯著減少了心肌再灌注后72 h內的CK-MBAUC, 顯著改善了再灌注7 d的LVEF, 兩者差異均有統計學意義,但聯合組較tVNS組差異無統計學意義。tVNS組較對照組差異也無統計學意義。由此可見, tVNS治療可減少再灌注后CK-MBAUC, 改善再灌注7 d LVEF的趨勢,但效果不顯著,而聯合組卻能顯著改善再灌注后CK-MBAUC, 改善STEMI患者急性期左室收縮功能,提示tVNS聯合RIPC治療在改善STEMI患者再灌注損傷及心肌梗死面積方面產生明確的疊加效果。

心肌缺血再灌注過程中,壞死的心肌細胞和活化的免疫細胞釋放出各種炎癥介質,可導致促炎途徑的激活和心肌損傷的加重,所以早期改善相關炎癥介質水平能產生較好的預后。心臟手術時[25-26], 肢體RIPC術后IL-6、IL-8、TNF-α等相關炎癥因子水平較對照組明顯降低[27]。本研究中,聯合組較對照組顯著改善了再灌注后24 h的IL-6、HMGB1、TNF-α水平,差異有統計學意義,但相較tVNS組差異無統計學意義, tVNS組較對照組差異亦無統計學意義。由此可見,單獨tVNS治療在改善STMEI患者PCI炎癥標志物水平方面效果不顯著,可能是其改善心梗面積臨床獲益不足的原因之一; 而聯合RIPC后則能夠產生較明顯的抗炎效果,這可能與聯合治療后更大的臨床獲益有關。

綜上所述, tVNS能顯著降低STEMI患者行PCI治療后Vas的發生率,在心肌梗死面積、心功能指標、炎癥指標等方面有改善趨勢,但不顯著。RIPC聯合tVNS治療可通過疊加保護效應顯著減輕STEMI患者行PCI治療的再灌注損傷,改善急性期心臟功能。