冠心病患者血清Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平與冠狀動脈病變程度的關系研究

鄒輝鑫,杜偉鵬,翟素平,閆 彬△,胡天喜,王海洋

河南省南陽市中心醫院:1.醫學檢驗科;2.心血管內科,河南南陽 473000

冠心病(CHD)是以冠狀動脈粥樣硬化為病理變化引起冠狀動脈管腔變窄、堵塞,進而導致心肌缺血缺氧,患者出現胸痛、胸悶、乏力等一系列臨床癥狀的一種疾病[1],嚴重者可出現心肌梗死、心律失常、心力衰竭等嚴重后果[2],威脅患者生命。脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PLA2)作為一種與血管動脈粥樣硬化形成密切相關的炎癥因子,能夠反映動脈粥樣硬化斑塊的穩定性及炎癥病變發展程度,與心血管疾病的發生、發展密切相關[3-4],其促進動脈粥樣硬化的作用被逐漸重視。血管內皮生長因子(VEGF)在組織損傷時由血管內皮細胞大量釋放,作為多功能因子,能促進血管內皮細胞增殖,加劇組織損傷。既往研究顯示,VEGF對判斷CHD病情及評估預后均有一定價值[5]。有研究表明,VEGF水平升高與冠狀動脈損傷及血小板聚集有關,VEGF可通過促進單核細胞趨化及斑塊新生血管形成誘導動脈粥樣硬化[6]。中樞神經特異性蛋白(S100-β)是由膠質細胞分泌的一種鈣衛結合酸性蛋白,具有廣泛的生物活性,有細胞生物實驗發現,糖基化終末產物受體(RAGE)能被S100-β活化,誘發黏附分子和炎癥因子的表達增加。當血管內皮細胞損傷后,少突細胞、膠質細胞等功能細胞表達并分泌S100-β[7],導致冠狀動脈粥樣硬化形成。為探討Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平與CHD患者冠狀動脈病變程度的關系,現對本院收治的126例CHD患者和102例健康體檢者進行分析,報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院心內科2022年3月至2023年2月收治的CHD患者126例納入CHD組,其中男64例,女62例,平均年齡(57.14±12.19)歲。選擇同期在本院進行體檢的健康志愿者102例作為對照組,其中男53例,女49例,平均年齡(53.26±10.75)歲。兩組年齡、性別比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準:(1)全部CHD患者在入院期間均經冠狀動脈造影確診CHD,并符合CHD的相關診斷標準[8],經冠狀動脈造影提示,至少有1支主要冠狀動脈直徑狹窄≥50%;(2)對照組研究對象精神狀態良好,均接受全身體檢,結果顯示無心腦血管疾病,肝腎功能正常。排除標準:(1)糖尿病患者或糖耐量異常者;(2)心臟器質性病變(瓣膜性心臟病、心肌病等)者;(3)既往行冠狀動脈內支架植入術者;(4)合并自身免疫功能障礙者;(5)凝血功能障礙者;(6)嚴重周圍血管病變或周圍血管血栓性疾病者。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準(審批號:SOP-IRB-001-0314),所有入組研究對象均已簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1樣本采集 CHD組患者在入院次日清晨抽取空腹肘靜脈血5 mL,對照組采集體檢當日空腹肘靜脈血5 mL,均在室溫下靜置約20 min,然后以3 000 r/min離心10 min,收集上層清液3 mL。血清Lp-PLA2采用深圳普門科技股份有限公司提供的ECL8000全自動化學發光測定儀,以三聯吡啶釕的直接化學發光法(Lp-PLA2試劑批號:C082200500)進行檢測。VEGF、S100-β采用重慶科斯邁生物科技有限公司提供的SMART300S全自動化學發光測定儀,以雙抗體夾心酶聯免疫分析法進行檢測(試劑由山東康華生物醫療科技有限公司提供;VEGF試劑批號:230401;S100-β試劑批號:230201)。嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.2冠狀動脈病變分級標準 CHD組入院后均完成冠狀動脈造影,每支血管均進行≥3個體位投照,應用直徑法測定冠狀動脈狹窄程度。參照美國心臟協會制訂的冠狀動脈血管圖像分段標準及Gensini積分系統[9]對冠狀動脈狹窄程度進行分級。1分:狹窄程度<25%;2分:狹窄程度為25%～<50%;4分:狹窄程度為50%～<75%;8分:狹窄程度為75%～<90%;16分:狹窄程度為90%～<100%;32分:病變處冠狀動脈全閉。并根據冠狀動脈各分支狹窄情況乘以相應系數,各病變分支得分總和為冠狀動脈狹窄程度Gensini積分。按Gensini積分將CHD組分為3組,其中輕度狹窄組1～30分;中度狹窄組>30～60分;重度狹窄組>60分。

2 結 果

2.1CHD組和對照組Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平比較 CHD組血清Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 CHD組和對照組Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平比較

2.2CHD組不同狹窄程度患者Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平比較 CHD組按Gensini積分分為3組,其中輕度狹窄組39例、中度狹窄組42例、重度狹窄組45例。重度狹窄組Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平高于中度狹窄組、輕度狹窄組,中度狹窄組Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平高于輕度狹窄組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 CHD組不同狹窄程度Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平比較

2.3Lp-PLA2、VEGF、S100-β單項和聯合檢測診斷CHD的效能分析 Lp-PLA2、VEGF、S100-β單項及聯合檢測診斷CHD的曲線下面積(AUC)分別為0.913(95%CI:0.522～0.974)、0.813(95%CI:0.661～0.966)、0.749(95%CI:0.571～0.927)、0.921(95%CI:0.812～0.979),Lp-PLA2單項檢測的AUC優于S100-β單項檢測(Z=2.289,P<0.05),Lp-PLA2與VEGF單項檢測的AUC比較,差異無統計學意義(Z=1.524,P>0.05)。3項指標聯合檢測靈敏度和特異度分別為74.1%和93.5%,AUC為0.921,高于單項指標VEGF、S100-β,差異有統計學意義(Z=1.936、2.361,P<0.05),3項指標聯合檢測與Lp-PLA2單項檢測之間AUC比較,差異無統計學意義(Z=1.524,P>0.05)。見表3、圖1。

圖1 Lp-PLA2、VEGF、S100-β單項和聯合檢測診斷CHD的ROC曲線

表3 Lp-PLA2、VEGF、S100-β單項和聯合檢測診斷CHD的效能分析

3 討 論

CHD病理特征為血管內膜病變、脂質沉積、輕度炎癥,導致冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成。Lp-PLA2作為炎癥因子,由巨噬細胞、單核細胞等合成分泌[10-11],是血管類疾病的一種新的炎癥反應標志物,具有促進細胞凋亡和炎癥反應的作用,從而導致冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成[12]。在CHD發展過程中,Lp-PLA2起到重要作用,其以復合物形式運載到血管壁易損部位,作用于低密度脂蛋白中的氧化磷脂,使其水解生成氧化游離脂肪酸,使血管內皮功能發生改變,進而誘導多種炎癥因子活化,形成正反饋調節通路,使斑塊自身穩定性減弱,誘導血管壁局部炎癥聯級反應發生,加重血管炎癥反應。可見Lp-PLA2水平升高可刺激血管斑塊的生成,并最終促使血栓形成和急性心血管事件的發生[13-14]。本研究發現,CHD組血清Lp-PLA2水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),提示Lp-PLA2可能參與了CHD的發生,與時永輝等[15]研究結果一致。此外,有研究發現Lp-PLA2在易損、不穩定斑塊區域呈高水平表達,在破裂斑塊周圍尤為明顯[16],這可能是由于Lp-PLA2水平的上升刺激了血管斑塊,同時降低斑塊的穩定性,加速不穩定斑塊破裂,破裂的斑塊使血管內皮增厚,將進一步導致炎癥細胞釋放更多Lp-PLA2[17],加速冠狀動脈粥樣硬化過程。

VEGF被稱血管通透性因子,為功能強大的細胞因子,在機體內產生多種作用,正常情況下,VEGF在人體內水平偏低,當心肌缺血時,VEGF與血管內皮細胞特異性受體結合,導致VEGF大量表達,促進血管內皮細胞增殖、分裂及遷移[18],有助于加快側支循環的形成和微血管的生成。VEGF作為生長因子,能為新生血管生成提供相應的條件,對細胞遷移、增殖有益[19]。近年來研究發現,VEGF與冠狀動脈病變嚴重程度密切相關,隨著冠狀動脈病變程度增加,機體炎癥因子釋放增加,心肌缺氧、缺血癥狀加重,導致VEGF釋放入血,血清水平增高。在心血管疾病的指標檢測中,VEGF具有重要臨床參考價值,本研究顯示,與對照組相比,CHD組的血清VEGF水平顯著增高,差異有統計學意義(P<0.05),有研究指出,血清VEGF水平與心肌缺血程度密切相關,且VEGF水平升高可增加血管的通透性,誘導新生血管向血管內膜延伸,加速動脈粥樣硬化進程[20]。本研究也得到類似結論,CHD組血清VEGF水平顯著升高,冠狀動脈病變越嚴重者VEGF水平越高,差異有統計學意義(P<0.05)。既往研究對VEGF與CHD的關系報道尚少,此為本研究的創新之處。但VEGF與CHD患者的關聯性尚未清楚,為進一步了解兩者的關系,臨床仍需大量研究予以論證。

一些S100家族成員,如S100-β、S100A1、S100A4和S100A8在體外實驗中被證實與RAGE結合并產生作用。既往研究發現,S100-β、S100A1、S100A4和S100A8等炎癥因子與心血管疾病發展有關[21]。其中S100-β在激活炎癥反應通路,刺激炎癥細胞表達,損傷血管內皮細胞過程中發揮重要功能,參與冠狀動脈粥樣硬化的生理、病理過程,成為冠狀動脈粥樣硬化的重要監測指標之一。本研究結果顯示,CHD組血清S100-β水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),提示CHD組血清S100-β水平升高可能與心肌缺血的損傷程度有關。S100-β在冠狀動脈粥樣硬化疾病的發生、發展過程中具有重要作用,但是目前關于S100-β與CHD關系的研究仍比較缺乏,S100-β是否參與了冠狀動脈粥樣硬化形成或心肌缺血后病變的研究報道尚少。本研究結果顯示,CHD組血清S100-β水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),與文獻[22]報道的結果一致。本研究還發現血清S100-β水平隨著冠狀動脈病變程度的增加而升高(P<0.05),提示CHD患者S100-β水平越高,冠狀動脈病變越嚴重,心臟的冠狀動脈循環越差,心肌損害越嚴重,需引起重視。S100-β檢測的影響因素尚不清楚,為本研究的不足之處,后期將持續關注。

本研究發現,Lp-PLA2、VEGF、S100-β 3項指標聯合檢測診斷CHD的靈敏度為74.1%、特異度為93.5%、AUC為0.921(95%CI:0.812～0.979),優于VEGF、S100-β單項檢測,差異有統計學意義(P<0.05),說明這3項指標具有一定的內在聯系,當Lp-PLA2、VEGF、S100-β處于較高水平時,應警惕CHD的發生,這3項指標可為臨床診治CHD和降低CHD患者心血管不良事件(MACE)發生率提供參考依據。本研究通過Gensini積分對冠狀動脈病變程度進行綜合評定,Gensini積分越高者,冠狀動脈動脈病變程度越高,結果顯示,重度狹窄組Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平高于中度狹窄組、輕度狹窄組,中度狹窄組Lp-PLA2、VEGF、S100-β水平高于輕度狹窄組,差異均有統計學意義(P<0.05),說明隨著冠狀動脈病變程度的增加,3項指標水平持續升高,3項指標共同參與了CHD患者冠狀動脈病變的進展,對冠狀動脈病變嚴重程度的判斷有一定的輔助參考價值。本研究受研究條件的限制,納入樣本量偏少,結果具有一定的局限性,血清Lp-PLA2、VEGF、S100-β參與了冠狀動脈病變的具體機制,仍需進一步探討。今后研究中,需要擴大樣本量,進行更深入的研究繼續驗證。

綜上所述,Lp-PLA2、VEGF、S100-β與CHD的關系密切,當上述指標水平升高時,應警惕并加以干預。本研究結果為臨床對CHD患者的早期干預與診療提供了一定的參考依據。