產婦及新生兒單核細胞增生李斯特菌感染情況分析*

張 霞,董瑞謙

山東省濟南市婦幼保健院:1.檢驗科;2.院感科,山東濟南 250001

李斯特菌病是由單核細胞增生李斯特菌(簡稱單增李斯特菌)引起的一種罕見而嚴重的食源性感染疾病,表現為敗血癥、神經李斯特菌病和母嬰感染。在懷孕期間,它可能導致孕婦無癥狀或發燒、頭痛、腹瀉、肌痛、早產、胎兒丟失以及新生兒全身和中樞神經系統感染。母體李斯特菌病大多在妊娠中期和晚期,作為散發病例或在暴發的情況下被報道。屬于克隆復合體1、4和6的菌株被稱為高毒力菌株,與母體新生兒感染最為相關。新生兒可由母體絨毛膜羊膜炎導致早發敗血癥或通過胃腸道單增李斯特菌定植的產道發生“遲發性”腦膜炎[1-3]。2015年,歐洲一項2 224例單增李斯特菌感染病例報道顯示,該病總病死率為18.8%[4]。2011-2016年,中國19個省份報告253例單增李斯特菌感染患者,病死率為25.7%,但死亡人數不包括孕婦或兒童[5]。

盡管已知單增李斯特菌對孕產婦和新生兒有極大危害,但臨床研究相對匱乏,如產科、出院患者的發病率、單增李斯特菌感染導致的孕婦流產率、孕婦單增李斯特菌感染的經驗性抗菌藥物選擇及有效性評價。本研究回顧性分析2012-2021年本院檢出的產婦及新生兒單增李斯特菌感染病例,旨在為單增李斯特菌感染的診斷、預防、治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性調查方法選取本院產科2012-2021年檢出單增李斯特菌的產婦與新生兒病例為研究對象,其中9例活產產婦,5例流產產婦,9例新生兒,共23例。納入標準:(1)單增李斯特菌培養陽性;(2)產婦(均為單胎)及其所分娩新生兒;(3)病歷資料完整。排除標準:(1)非孕產婦;(2)非宮內感染新生兒。本研究經本院倫理委員會審批(審批號:2023-01-057)。

1.2方法

1.2.1數據采集 通過病歷檢索系統收集目標菌檢出情況,查閱目標病例,提取病歷中患者入院基本信息、用藥記錄、手術情況、生命體征(體溫)、臨床表現、微生物培養結果、出院診斷、日常病程,以及中性粒細胞比例、降鈣素原、C反應蛋白檢測結果等。

1.2.2研究分組 以無菌標本或密切關聯標本檢出單增李斯特菌為依據納入分析。以分娩后胎兒是否成活為次級指標,將產婦分為成活組(9例)和流產組(5例)。

2 結 果

2.1檢出年份及例數 查詢2012年1月至2021年12月本院產科單增李斯特菌陽性產婦和新生兒病例23例,其中2019年檢出最多,為6例,2015年和2017年為0例。其中,成活組產婦9例,流產組產婦5例。分娩新生兒9例。

2.2成活組母子檢出情況 成活組9例產婦分娩,其中成活新生兒8例,另外1例新生兒出生5 d后死亡。7例產婦單增李斯特菌檢測陽性,所分娩新生兒5例陽性;2例產婦單增李斯特菌檢測陰性但所分娩新生兒陽性。1例產婦表現為重度感染。7例產婦檢出標本分別為羊水3例,全血3例,陰道分泌物3例,胎膜1例。其中,1例產婦全血、羊水、胎膜標本均為陽性,1例全血、陰道分泌物均為陽性。

本組產婦中5例為足月生產,大于37周。5例產后出現發熱、中重度絨毛膜羊膜炎,但愈后良好。其中8例產婦治療均首選頭孢類抗菌藥物或奧硝唑,之后6例調整為青霉素類或碳青霉烯類抗菌藥物。另外1例陰道分泌物檢出單增李斯特菌,但無感染表現,經陰道分娩,產后4 d出院,未使用抗菌藥物治療。

經統計,9例產婦分娩孕周(35.84±3.02)周,人均檢出全血、羊水、陰道分泌物陽性標本數為1(0,1)例,胎動減少、腹痛、腹脹、胎心增速、發熱、見紅的相關異常主訴數為2(1,2)條,產前最高體溫(37.7±1.2)℃,產后最高體溫(38.7±1.3)℃,各病例絨毛膜羊膜炎、胎兒窘迫、先兆早產、膿毒癥、羊膜腔感染、泌尿系統感染、陰道炎等相關出院診斷或病理診斷數為3(2,3)條,分娩方式:8例剖宮產、1例經陰道分娩,平均住院天數為8.5(7.0,11.0)d,預后均良好。

經統計,9例新生兒(其中1例死亡),人均檢出全血、咽拭子、糞便陽性標本數為1(1,1)例,新生兒表現為發熱、窒息、呼吸困難、三凹征、血便等感染陽性體征數為1(1,1)條,最高體溫(37.4±0.5)℃,新生兒窒息、敗血癥、心肌損傷、消化道出血、肺出血、新生兒肺炎、新生兒化膿性腦膜炎感染相關診斷數為2(1,5)條,使用敏感抗菌藥物為3(2,3)種,出生體質量(2 678.9±548.4)g,住院時間為15(7,16)d。7例治愈,1例手術,1例死亡。

成活組9例產婦,孕周均大于32周,其中5例37周以上。例2分娩的新生兒因早發宮內嚴重感染死亡。例1因“停經32周、胎動減少3 d、下腹墜脹伴腰酸0.5 d”入院就診。例2因“不規律下腹痛伴陰道流水5 h”入院,入院9 h后因發熱、胎心減速進行剖宮產。孕婦帶菌時間長,導致胎兒宮內感染嚴重而死亡。例3陰道分泌物檢出陽性菌,但產后發熱,其子出現血便,診斷為敗血癥。例4羊水標本檢出單增李斯特菌,但自身感染較輕,分娩住院7 d后出院,其子未檢出陽性菌,但出現發熱等感染表現,治療7 d后出院。例5因“自覺胎動消失1 d,胎心監護150～170次/分”入院,分娩后除自身感染較重,診斷為膿毒癥外,新生兒診斷敗血癥、化膿性腦膜炎,但母子經治療結局良好。例6僅陰道分泌物檢出陽性菌,產婦自身無感染表現,其子出生后出現發熱,血培養陽性,治療16 d痊愈出院。例7第1次入院表現為單增李斯特菌感染,但病原學檢查未檢出陽性菌,診斷為上呼吸道感染。第2次入院后,全血、羊水、胎膜標本均檢出陽性菌。例8入院藥物治療也未首先考慮單增李斯特菌感染。例9,停經38周+2,發熱伴胎動減少1 d,血培養陽性,所分娩新生兒未檢出單核李斯特菌,母子均治愈出院。

9例新生兒中7例新生兒檢出陽性菌,標本來源分別為全血7例,咽拭子2例,糞便1例,其中2例檢測全血和咽拭子標本同時陽性,1例檢測全血和糞便標本同時陽性。8例治療首選青霉素類抗菌藥物或美羅培南,1例首選頭孢類抗菌藥物,后調整為青霉素類抗菌藥物。

2.3流產組產婦情況 5例流產產婦檢出單增李斯特菌,2013、2014、2018年各1例,2019年2例。5例產婦流產或死胎引產,流產孕周為22～28周,共同特征為發熱,入院時3例死胎,2例宮縮頻繁,均在入院當日流產或引產。5例產婦愈后良好。檢出單增李斯特菌標本分別為羊水1例、全血2例、陰道分泌物2例。3例治療首選頭孢類抗菌藥物,1例首選紅霉素,1例首選奧硝唑和阿莫西林。

經統計,流產組5例產婦流產孕周(24.43±2.46)周,人均檢出羊水、全血、陰道分泌物陽性標本數為1(1,1)例,胎動消失、發熱、腹痛、陰道流血、排出妊娠組織的相關異常主訴為(2.20±0.45)條,產前最高體溫(38.6±0.9)℃,產后最高體溫(36.3±0.7)℃,死胎、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破、難免流產、羊膜腔感染、膿毒血癥、泌尿系統感染的相關診斷為2(1,3)條,使用敏感抗菌藥物病例為3(2,3)例,均預后良好。

5例產婦流產或死胎引產,孕周均在28周以下。綜合5例主訴,大部分于發熱1 d以上或胎動消失后就診,錯失救治最佳時機。回顧性病例分析發現,分娩前2周,患者出現發熱、嘔吐、腹瀉、子宮收縮等表現。

2.4經驗性治療抗菌藥物選擇 使用抗菌藥物治療的9例成活組產婦、5例流產組產婦及9例新生兒,產婦感染治療首選青霉素類抗菌藥物0例,新生兒感染治療首選青霉素類抗菌藥物8例。經驗性使用抗菌藥物治療過程中,所選擇的抗菌藥物針對單增李斯特菌敏感的病例數,18例產婦中有0例,新生兒9例中有8例,兩組用藥選擇情況比較,差異有統計學意義(P=0.003)。

2.5涉及感染產婦胎兒結局比較 14例產婦納入研究,其中活產9例,流產5例。活產9例中,1例5 d后死亡,單增李斯特菌感染產婦分娩新生兒死亡率為111.11‰(1/9)。本院2012-2021年報告1歲以內嬰兒死亡率為1.42‰(215/151 174),正常分娩新生兒死亡率為1.06‰(160/151 174)。單增李斯特菌感染產婦分娩新生兒死亡率與正常分娩產婦的新生兒死亡率比較,差異有統計學意義(P=0.011)。

2.6產婦、新生兒感染單增李斯特菌發病情況 產科出院患者單增李斯特菌感染率為7.63/100 000,分娩新生兒單增李斯特菌感染率為4.68/100 000。全院產婦、新生兒單增李斯特菌感染率為5.32/100 000。

3 討 論

單增李斯特菌感染對胎兒的成活有重大影響。單增李斯特菌對頭孢類抗菌藥物具有天然耐藥性,經驗性抗感染用藥應首選青霉素類抗菌藥物,這對于預防單增李斯特菌感染病例發生嚴重后果有重要意義。但本研究涉及的病例由于用藥習慣,在經驗性抗感染治療中,首選青霉素類抗菌藥物治療的病例明顯少于首選頭孢類抗菌藥物等治療的病例,經驗性用藥選擇有差異。

本研究匯總了10年發病數據,發病率的基礎數據來源時間跨度更長,依據更充分。本機構檢出的單增李斯特菌感染病例均為產婦及其分娩新生兒,其他科室如婦科、外科、兒科等未見檢出。本研究從統計學角度,分析單增李斯特菌感染對胎兒丟失的影響,而以往研究側重于病例個案[6-9],或針對所有醫療機構、所有人群的發病情況[10],或基于國外該菌感染病例數據。本研究結果和結論有助于婦幼保健機構孕產婦的精細化管理,有助于消除單增李斯特菌感染早期治療的不利因素,有助于增加經驗用藥選擇的合理性。

李斯特菌病感染建議以青霉素為基礎的治療(大劑量青霉素或阿莫西林)結合慶大霉素治療侵襲性感染;復方三噁唑可用于對青霉素不耐受的患者[11]。妊娠期間不明原因發熱患者應高度警惕,如疑為單增李斯特菌感染,經驗性治療應選擇有效的抗菌藥物。單增李斯特菌對頭孢類抗菌藥物具有天然耐藥性,推薦劑量主要基于單增李斯特菌腦膜炎治療建議,3～12 g/d,持續7～28 d,直至分娩;或阿莫西林100 mg/(kg·d),持續2周,聯用與阿莫西林具有協同作用的慶大霉素5 mg/(kg·d),持續3～5 d。為了使抗菌藥物有效滲透到宿主細胞,保持較高細胞內濃度,需維持足夠藥物濃度或保持pH值不變[12]。

單增李斯特菌經口進入人體,首先到達小腸黏膜,再經循環系統和淋巴結進入其他器官。單增李斯特菌是細胞內細菌,易隱藏于宿主細胞,某些內聯蛋白有利于單增李斯特菌攻擊宿主細胞,一旦進入細胞,單增李斯特菌就會釋放李斯特菌溶素和磷脂酶,溶解液泡膜。當單增李斯特菌到達細胞質時,侵蝕宿主細胞的細胞骨架,迅速增殖并促進肌動蛋白絲發育,使感染細胞的肌動蛋白絲在一個極點聚合,形成肌動蛋白尾和細菌細胞間傳遞所需的突起,有利于細菌在細胞內移動,穿透細胞質并最終到達質膜。隨后,該菌利用質膜突起和細胞間擴散感染鄰近細胞。單增李斯特菌這種特殊的細胞內循環作用機制使其避免接觸細胞外環境,逃避人類的T細胞免疫,從一個細胞移動到另一個細胞,繼續感染其他器官和組織。此外,抗體、補體、中性粒細胞也失去了對宿主細胞的保護作用。單增李斯特菌的毒力取決于受感染者的免疫力、菌株類型和感染范圍。攝入104～106菌株/克食物即可導致李斯特菌感染。對于免疫缺陷高危人群,其感染所需菌株量更低[13]。

有研究報道,產婦單增李斯特菌感染潛伏期較長,該病潛伏期為19.0～27.5 d,比神經系統疾病(9 d)和菌血癥(2 d)更長[14-16]。李斯特菌感染主要發生在妊娠晚期(66%),而不是妊娠早期(3%),并可導致嚴重感染甚至新生兒死亡[17-19]。

本研究雖然匯總了本院10年的產婦、新生兒單增李斯特菌感染數據,但樣本量相對較少,數據來自一家機構,還有待于擴大樣本量及數據覆蓋面。婦女兒童是社會的重要群體,是國家婦女兒童發展綱要的重要關注對象。關注國民全生命周期健康,首先要關注婦女兒童健康,關注影響婦女、兒童生命健康的每一個環節。臨床需提高對妊娠期感染李斯特菌的認識,早期診斷,早期治療可明顯改善母嬰愈后。本研究既從統計學角度對單增李斯特菌感染的發病率及對產婦、新生兒的影響程度提供了數據,又從抗感染經驗性用藥的早期治療方面提出了建議。