帕羅西汀、舒必利聯合治療年輕女性社交恐懼效果及對神經遞質、睡眠結構的影響

武長繼 ，楊 柳 ，張新宇

（1）張家口市沙嶺子醫院康復科;2）精四科;3）精二科，河北 張家口 075000）

社交恐懼癥是一種常見心理性疾病，好發于青少年時期，一般在特定社交場合誘發，能使患者產生過度緊張、恐慌、困惑等癥狀，且往往伴有不同程度的社交回避，影響患者的正常生活、學習，對社會功能具有一定負面影響[1-2]。近年來，隨著人們物質生活水平提高，生活壓力增大，罹患社交恐懼癥的人數逐漸增多。目前，臨床主張采用藥物治療社交恐懼癥。帕羅西汀是臨床較為常用的抗焦慮藥物，主要通過抑制腦內5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再攝取，降低突觸間隙5-HT 的濃度，發揮其藥理活性，在情緒控制具有良好控制作用[3]。舒必利主要用于精神分裂，能有效改善患者孤僻、退縮癥狀[4]。上述2種藥物應用于社交恐懼癥，均能產生積極效果，但單一應用效果不甚理想，難以滿足患者需求。有研究指出[5]，藥物聯合能提高臨床療效，進一步改善患者社交恐懼癥狀。鑒于此，本研究將帕羅西汀、舒必利聯合應用至年輕女性社交恐懼癥患者，探討該方案對神經遞質、睡眠結構的影響，旨在分析該聯合方案的應用優勢，為臨床提供治療參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻、隨機、對照研究，研究對象為2021 年2 月至2023 年2 月張家口市沙嶺子醫院收治的年輕女性社交恐懼患者102 例，納入標準：與社交恐懼癥相關診斷標準相符[6]；首次發病；年齡17～30 歲；未經系統化治療；無藥物過敏史；患者及家屬對本研究知情同意。排除標準：合并惡性腫瘤；患者嚴重軀體疾病；伴有精神性疾病或精神活性物質濫用史；孕期、哺乳期女性；伴有全身免疫性障礙；對舒必利或帕羅西汀不耐受；合并心肝腎等重要臟器嚴重障礙。采用隨機數字表法分為對照組（n=51）、研究組（n=51），具體方法：首先將102 例患者進行編號1～102，從隨機數字表第5 行第3 列開始，以此讀取3 位數作為1 個隨機數與編號對應，再將隨機數由小到大排序，1～51 序號為對照組，52～102 序號為研究組。

1.2 治療方法

2 組均給予心理治療，由專業心理治療師采用認知行為療法、支持性治療、精神分析療法等幫助患者糾正不合理思維模式，增強患者自信，建立積極的自我形象和社交態度。

1.2.1 對照組采取帕羅西汀（20 mg，浙江尖峰藥業有限公司，國藥準字H20040533），初始劑量為20 mg/次，1 次/d，口服，評估藥物耐受性，每周遞增10 mg，最大不超過50 mg，藥物劑量調整時間最少間隔1 周，連續治療3 個月。

1.2.2 研究組采取帕羅西汀+舒必利（0.1 g，濟南恒基制藥有限公司，國藥準字H37021397），初始劑量為0.1 g/次，1 次/d，口服，連續治療10 d，之后評估患者藥物耐受性，并遞增藥物劑量至0.2～0.3 g，帕羅西汀與對照組用法用量一致，連續治療3 個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 神經遞質分別于治療前、治療1 個月后、治療3 個月后抽取患者4 mL 空腹靜脈血，轉速3 000 r/min、半徑12 cm 低溫離心處理10 cm，分離上清液，采用ELISA 法檢測血清5-HT、多巴胺（dopamine，DA）、γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）水平，儀器使用全自動生化分析儀（DF-263 型，上海英諾華），試劑盒均購自美國Agdia 公司。

1.3.2 睡眠結構分別于治療前、治療1 個月后、治療3 個月后檢測分析患者睡眠結構，記錄快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep，REM）期、Ⅰ期+Ⅱ期、Ⅲ期+Ⅳ期占比與睡眠轉動次數，儀器使用多導睡眠記錄儀（EMBLA S4500 型，Embla Systems）。

1.3.3 社交焦慮分別于治療前、治療1 個月后、治療3 個月后采用社交焦慮量表[7]（liebowitz social anxiety scale，LASA）評估2 組焦慮狀態，量表包括回避、焦慮恐懼2 個維度，共6 個條目，總分0～24 分，分數與患者焦慮程度呈正相關。

1.3.4 社交恐懼分別于治療前、治療1 個月后、治療3 個月后采用社交恐懼量表[8]（social phobia scale，SPS）評價2 組恐懼程度，量表包括回避、焦慮恐懼2 個維度，共15 個條目，總分0～60 分，分數與患者恐懼程度呈正相關。

1.3.5 社會適應能力分別于治療前、治療1 個月后、治療3 個月后采用社會適應能力量表[9]（social-adaptive functioning evaluation，SAFE）評估2 組社會適應能力，量表包括社會生活能力、社交技能2 個維度，共19 個條目，總分10～76 分，分數與患者社會適應能力呈負相關。

1.3.6 不良事件記錄比較2 組治療期間失眠、早醒、食欲減退、惡心嘔吐發生風險。

1.4 治療效果

根據SPS 量表評分對患者進行療效分析，顯效：SPS 總減分率＞75%；有效：SPS 總減分率為50%～74%；無效：PS 總減分率＜50%。總有效率=1-無效率。

1.5 統計學處理

研究調查結果雙人錄入，采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，行t檢驗，多時間點指標采用重復測量方差分析，計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗，若理論頻數＜1，采用Fisher’s精確檢驗，理論頻數≥1 且≤5，用校正卡方檢驗，檢驗標準：α=0.05（雙側）。

2 結果

2.1 2 組一般資料

對照組年齡17～29 歲，平均（22.28±2.53）歲；體質量指數18.5～25.9 kg/m2，平 均（22.05±1.34）kg/m2；病程：≤1 a 20 例，＞1 a 31 例；文化程度：初中及以下5 例，高中、中專34 例，大專及以上12 例。研究組年齡17～30 歲，平均（22.64±2.74）歲；體質量指數18.7～26.4 kg/m2，平均（22.32±1.40）kg/m2；病程：≤1 a 18 例，＞1 a 33 例；文化程度：初中及以下7 例，高中、中專31 例，大專及以上13 例。2 組一般資料均衡有可比性（P＞0.05）。

2.2 2 組治療效果

與對照組比較，研究組治療總有效率較高（P＜0.05），見表1。

2.3 2 組神經遞質

2 組組間、不同時間點及組間·不同時間點交互5-HT、GABA、DA 及MPO 相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療1 個月、3 個月后2 組血清DA、MPO 水平低于治療前，5-HT、GABA 水平高于治療前，且研究組血清DA、MPO 水平低于對照組，5-HT、GABA 水平高于對照組（P＜0.05），見表2、圖1。

圖1 2 組神經遞質比較Fig.1 Comparison in two groups of neurotransmitters

表2 2 組神經遞質比較（）Tab.2 Comparison of neurotransmitters between two groups（）

表2 2 組神經遞質比較（）Tab.2 Comparison of neurotransmitters between two groups（）

*P＜0.05。

2.4 2 組睡眠結構

2 組組間、不同時間點及組間·不同時間點交互睡眠轉換次數及Ⅰ期+Ⅱ期Ⅲ期+Ⅳ期、REM期占比相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療1 個月、3 個月后2 組睡眠轉換次數、Ⅰ期+Ⅱ期占比低于治療前，Ⅲ期+Ⅳ期、REM 期占比高于治療前，且研究組睡眠轉換次數、Ⅰ期+Ⅱ期占比低于對照組，Ⅲ期+Ⅳ期、REM 期占比高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2 組睡眠結構比較（）Tab.3 Comparison of sleep structures between two groups（）

表3 2 組睡眠結構比較（）Tab.3 Comparison of sleep structures between two groups（）

*P＜0.05。

2.5 2 組LASA、SPS、SAFE 評分

2 組組間、不同時間點及組間·不同時間點交互LASA、SPS、SAFE 評分相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療1 個月、3 個月后2 組LASA、SPS、SAFE 評分均低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 2 組LASA、SPS、SAFE 評分比較（，分）Tab.4 Comparison of LASA，SPS，and SAFE scores between two groups（，points）

表4 2 組LASA、SPS、SAFE 評分比較（，分）Tab.4 Comparison of LASA，SPS，and SAFE scores between two groups（，points）

*P＜0.05。

2.6 2 組不良反應

2 組發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 5 組不良反應比較[n（%）]Tab.5 Comparison of adverse reactions among 5 groups[n（%）]

3 討論

社交恐懼癥又稱社交焦慮癥，是一種慢性精神障礙性疾病，具有病程長、難治愈等特點，通常起病于17～30 歲，且女性明顯多于男性[10]。據美國1 項流行病調查顯示[11]，社交恐懼的發病率為7.9%，終生患病率為13.3%，是僅次于重度抑郁和酒精依賴的第三大常見精神障礙，嚴重影響患者身心健康。因患者在各種社交或公開場合均感受到強烈的擔憂或恐懼，故而盡力回避社交，最終導致患者學習與社會實踐的機會顯著減少。心理療法是治療社交恐懼癥最有效的方法，但對于癥狀嚴重或無法進行有效心理治療的患者應用效果不佳。因此，臨床推薦心理聯合藥物治療。

目前，社交恐懼癥的發病機制尚未完全清晰，但普遍認為與下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic pituitary adrenal axic，HPA）軸活動增強、DA 與5-HT 功能失調、皮質激素分泌過多等因素密切相關[12-13]。現階段，臨床常采用抗焦慮或抗抑郁藥物來選擇性阻斷社交恐懼癥患者神經中樞系統，以改善患者臨床癥狀。帕羅西汀屬于5-HT 再攝取抑制劑，是較為常用的抗抑郁藥物，主要作用于HPA 軸調節機體去甲腎上腺素、組胺等分泌，控制患者意識活動，同時對神經元突觸前膜再吸收5-HT 具有抑制作用，能降低突觸間隙5-HT濃度，促進5-HT 神經傳導，從而產生抗抑郁作用[14]。另外，帕羅西汀口服給藥后可完全吸收，具有首關效應，患者耐受性較好。周巖等[15]研究表明，帕羅西汀能有效改善患者抑郁情緒，但單一應用軀體癥狀改善不明顯。Leisman 等[16]認為，軀體癥狀與DA 功能失調關系密切。舒必利由甲氧基、甲基、氨基磺酰基、乙基2、苯甲酰胺、吡咯烷基等分子組成，能選擇性阻斷D2受體，抑制DA 神經元活性，從而有效發揮社交恐懼帶來的軀體化癥狀[17]。同時，舒必利也能對D1、D3、D4 受體產生抑制作用，發揮良好抗退縮、抗焦慮功效。藥理研究證實，舒必利口服給藥后緩慢從胃腸道吸收，迅速分布于各組織中，90 min 左右即可達到血藥峰值，藥物起效較快[18]。本研究將帕羅西汀與舒必利聯合應用至年輕女性社會恐懼癥患者，結果發現，研究組治療1 個月、3 個月后LASA、SPS、SAFE 評分低于對照組，臨床療效顯著高于對照組，與楊柳等[19]結論相似，表明聯合用藥能改善患者焦慮、抑郁癥狀，提高社會適應能力，臨床療效顯著。這可能與兩種藥物聯合使用能通過不同作用機制，發揮協同增效的作用有關，不僅能改善改善負面情緒，還能減輕患者軀體化癥狀，從而進一步提升療效。且通過安全性分析發現，聯合治療不良反應未見明顯增加，可見該方案安全性良好。

神經遞質異常分泌是焦慮、抑郁情緒的產生的關鍵因素，伴隨著神經興奮性增強，患者焦慮、抑郁情緒明顯加重。GABA 是抑制性神經遞質，主要分布于獎賞通路相關區域，可介導焦慮情緒產生，當其水平低于閾值時，可導致DA 拮抗失常，使DA 獎賞系統激活[20]。5-HT 為吲哚類神經遞質，其水平降低可引發焦慮、抑郁；MPO 參與氧化活性物質的釋放、巨噬細胞的吞噬作用等，同時研究[21]發現，MPO 過度分泌可誘發中樞神經系統疾病。分析本研究結果發現，與對照組相比，治療1 個月、3 個月后研究組血清DA、MPO水平降低，5-HT、GABA 水平升高，可見聯合用藥能有效調節患者神經遞質水平，考慮這是聯合治療能促進患者焦慮、抑郁癥狀改善的原因之一。另外，Aledavood 等[22]研究指出，焦慮、抑郁情緒易導致患者出現睡眠障礙，表現為入睡困難、睡眠結構失調等，影響患者生活質量。因此，患者睡眠質量可反映社交恐懼病情改善情況。分析2 組患者睡眠結構發現，研究組改善情況更明顯，表明聯合治療對患者睡眠有明顯正性調節作用，但具體作用機制尚不明確，需進一步探討分析。

綜上所述，帕羅西汀聯合舒必利能改善患者社交恐懼癥狀，調節血清5-HT、DA、MPO、GABA神經遞質水平，優化睡眠結構，提高患者社會適應力，且具有一定安全性。心理治療可幫助患者從根本上克服社交恐懼癥的心理障礙。兩者相輔相成，互相促進，可進一步提高治療效果，幫助患者盡快恢復正常的社交和生活功能。但本研究由于時間限制，未進行長期隨訪調查，該方案遠期療效有待進一步證實。