血清YKL-40 水平與Graves 病患者甲狀腺激素水平的相關性研究

王雯，王卓平

江南大學附屬中心醫院內分泌代謝科，江蘇無錫 214000

甲狀腺功能異常可能會導致甲狀腺激素分泌異常，如果甲狀腺激素合成或分泌過多，會導致機體代謝亢進，誘發甲狀腺功能亢進（hyperthyroidism,HT）[1]。幾乎90%的HT 是由Graves 病（Graves'disease, GD）引起或誘導的[2]。GD 是一種自身免疫性甲狀腺疾病，由產生針對促甲狀腺激素受體的免疫球蛋白G 自身抗體引起[3]。這些抗體與受體結合并激活受體，導致甲狀腺激素（thyroid hormone, TH）的自主產生，從而誘導甲狀腺功能亢進[4]。炎癥標志物YKL-40，也稱為殼多糖酶3 樣蛋白1 或MGP-40，已被證實是一種與許多炎癥和自身免疫性疾病相關的炎癥糖蛋白[5]。本研究選擇2021 年8 月—2022年8 月江南大學附屬中心醫院收治的142 例新診斷的活動性GD 患者，闡明血清YKL-40 水平與GD 患者代謝和甲狀腺功能的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的新診斷的142 例GD 患者為研究對象。此外選擇137 例在本院同期體檢的健康人作為健康對照組。患者和對照組在年齡、性別分布和收縮壓（systolic blood pressure, SBP）舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）、體質指數（body mass index, BMI）方面，差異無統計學意義（P＞0.05）。患者的促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody, TRAb）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）和血清游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）濃度顯著增加，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）濃度降低（P＜0.001）。見表1。本研究通過本院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 GD 患者和健康對照組一般資料

1.2 納入與排除標準

納入標準：根據癥狀、TH 濃度升高、血清TSH受體抗體和TSH 分泌增加，確認所有入選患者的HT 狀態和TRAb 的存在；所有GD 患者在研究前均未服用任何藥物。

排除標準：患者有其他甲狀腺功能亢進原因（毒性結節性甲狀腺腫、甲狀腺炎、碘誘導和藥物誘導的甲狀腺功能障礙等）。

1.3 方法

所有參與者禁食過夜12 h。在進行臨床評估時，從參與者身上抽取了5 mL 靜脈血樣。凝血后，將采樣管以2 000 rpm 離心20 min。血清FT3、FT4、TSH 和TRAb 的檢測采用電化學發光免疫測定法，用ELISA 試劑盒（Abcam）檢測血清YKL-40 水平。

1.4 觀察指標

GD 患者與健康人的YKL-40 的濃度比較；血清YKL-40 與甲狀腺激素水平的相關性。

1.5 統計方法

應用GraphPad prism 8.0 軟件對數據進行分析并顯示結果。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，行t檢驗；其余資料以[M（P25，P75）]表示，行χ2檢驗。使用Student 配對t檢驗對曾接受或未接受治療的患者收集的數據進行比較。使用Studentt檢驗或Mann-Whitney U 檢驗來檢驗患者與健康對照之間的不同指數。通過Spearman 或Pearson 的相關系數獲得進行相關性檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GD 患者與健康人血清中YKL-40 濃度比較

與對照組相比，GD患者血清中YKL-40的濃度顯著升高[（606.1±149.8）pg/mL vs （397.4±95.1）pg/mL]，差異有統計學意義（t=13.837，P＜0.001）。見圖1A。

圖1 A.GD 患者與健康對照組血清YKL-40 濃度比較 B.血清YKL-40 水平與血清FT3 水平的相關性 C.血清YKL-40 水平與血清FTI4 水平的相關性 D.血清YKL-40 水平與血清TSH 水平的相關性

2.2 血清YKL-40 與甲狀腺激素水平的相關性分析

血清中YKL-40 的濃度與血清中FT3（r=0.440，P＜0.001）（圖1B）和FT4（r=0.468，P＜0.001）（圖1C）呈顯著正相關性，與TSH 呈顯著負相關性（r=-0.469，P＜0.001）（圖1D）。

3 討論

甲狀腺功能異常可能會導致甲狀腺激素分泌異常，如果甲狀腺激素合成或分泌過多，會導致機體代謝亢進，誘發HT。GD 的病因尚不完全清楚，涉及基因、飲食、生活習慣、情緒、環境等多因素。目前，該機制被認為部分與自身免疫有關，通過免疫途徑導致甲狀腺素合成過多，導致一系列高代謝綜合征，如體質量減輕、暴飲暴食、失眠、情緒激動、手抖等。

循環TRAb 是GD 的標志。通過與TSH 受體結合，TRAb 增強了甲狀腺細胞中cAMP 的產生，從而促進TSH 的釋放和甲狀腺細胞的生長，最終導致GD[6]。因此，TRAb 的產生在GD 的發生和發展中起著關鍵作用。樹突狀細胞（dendritic cell, DC）向CD4+T 細胞呈遞抗原，然后刺激B 細胞的持續激活和擴增以產生TRAb[7]。當受到入侵病原體和外來抗原時，廣泛分布在外周組織中的未成熟DC 可以被激活。

甲狀腺刺激性抗體是GD 輔助型T 細胞2（T helper 2 cell, Th2）反應的標志，與GD 的發病機制有關[8]。YKL-40 已被證明在抗原誘導的Th2 反應、抗原致敏和免疫球蛋白E 誘導以及先天免疫細胞的激活中發揮重要作用[8]。最近的研究表明，巨噬細胞參與GD 患者的長期炎癥反應和活動，同時，這些炎癥反應可顯著誘導Graves 眼病眼眶組織的纖維化和組織重塑[9]。另一項研究表明，YKL-40 通過Th2 免疫和M2型巨噬細胞活化驅動過敏性皮膚炎癥[10]。

本研究結果顯示，與健康對照組相比，GD患者血清中YKL-40 的濃度顯著升高[（606.1±149.8）pg/mL vs （397.4±95.1） pg/mL]（t=13.837，P＜0.001）。血清中YKL-40 的濃度與血清中FT3 和FT4 呈顯著正相關性（r=0.440、0.468，P＜0.001），與TSH 呈顯著負相關性（r=-0.469，P＜0.001）。與Antonelli A 等[3]研究中與健康對照組相比，GD 患者血清中YKL-40 的濃度顯著升高[（600.2±145.7） pg/mL vs （395.0±92.3）pg/mL]（P＜0.001）的結果具有相似性。

綜上所述，YKL-40 可能與GD 的發病機制密切相關，同時與FT3 和FT4 也存在密切關系。