血清YKL-40 水平與Graves 病患者甲狀腺激素水平的相關(guān)性研究

王雯，王卓平

江南大學(xué)附屬中心醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，江蘇無(wú)錫 214000

甲狀腺功能異?？赡軙?huì)導(dǎo)致甲狀腺激素分泌異常，如果甲狀腺激素合成或分泌過(guò)多，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝亢進(jìn)，誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)（hyperthyroidism,HT）[1]。幾乎90%的HT 是由Graves ?。℅raves'disease, GD）引起或誘導(dǎo)的[2]。GD 是一種自身免疫性甲狀腺疾病，由產(chǎn)生針對(duì)促甲狀腺激素受體的免疫球蛋白G 自身抗體引起[3]。這些抗體與受體結(jié)合并激活受體，導(dǎo)致甲狀腺激素（thyroid hormone, TH）的自主產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)甲狀腺功能亢進(jìn)[4]。炎癥標(biāo)志物YKL-40，也稱(chēng)為殼多糖酶3 樣蛋白1 或MGP-40，已被證實(shí)是一種與許多炎癥和自身免疫性疾病相關(guān)的炎癥糖蛋白[5]。本研究選擇2021 年8 月—2022年8 月江南大學(xué)附屬中心醫(yī)院收治的142 例新診斷的活動(dòng)性GD 患者，闡明血清YKL-40 水平與GD 患者代謝和甲狀腺功能的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的新診斷的142 例GD 患者為研究對(duì)象。此外選擇137 例在本院同期體檢的健康人作為健康對(duì)照組?；颊吆蛯?duì)照組在年齡、性別分布和收縮壓（systolic blood pressure, SBP）舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）、體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；颊叩拇偌谞钕偌に厥荏w抗體（thyrotropin receptor antibody, TRAb）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）和血清游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）濃度顯著增加，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）濃度降低（P＜0.001）。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書(shū)。

表1 GD 患者和健康對(duì)照組一般資料

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)癥狀、TH 濃度升高、血清TSH受體抗體和TSH 分泌增加，確認(rèn)所有入選患者的HT 狀態(tài)和TRAb 的存在；所有GD 患者在研究前均未服用任何藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有其他甲狀腺功能亢進(jìn)原因（毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺炎、碘誘導(dǎo)和藥物誘導(dǎo)的甲狀腺功能障礙等）。

1.3 方法

所有參與者禁食過(guò)夜12 h。在進(jìn)行臨床評(píng)估時(shí)，從參與者身上抽取了5 mL 靜脈血樣。凝血后，將采樣管以2 000 rpm 離心20 min。血清FT3、FT4、TSH 和TRAb 的檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法，用ELISA 試劑盒（Abcam）檢測(cè)血清YKL-40 水平。

1.4 觀察指標(biāo)

GD 患者與健康人的YKL-40 的濃度比較；血清YKL-40 與甲狀腺激素水平的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用GraphPad prism 8.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并顯示結(jié)果。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；其余資料以[M（P25，P75）]表示，行χ2檢驗(yàn)。使用Student 配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)曾接受或未接受治療的患者收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。使用Studentt檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)患者與健康對(duì)照之間的不同指數(shù)。通過(guò)Spearman 或Pearson 的相關(guān)系數(shù)獲得進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GD 患者與健康人血清中YKL-40 濃度比較

與對(duì)照組相比，GD患者血清中YKL-40的濃度顯著升高[（606.1±149.8）pg/mL vs （397.4±95.1）pg/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.837，P＜0.001）。見(jiàn)圖1A。

圖1 A.GD 患者與健康對(duì)照組血清YKL-40 濃度比較 B.血清YKL-40 水平與血清FT3 水平的相關(guān)性 C.血清YKL-40 水平與血清FTI4 水平的相關(guān)性 D.血清YKL-40 水平與血清TSH 水平的相關(guān)性

2.2 血清YKL-40 與甲狀腺激素水平的相關(guān)性分析

血清中YKL-40 的濃度與血清中FT3（r=0.440，P＜0.001）（圖1B）和FT4（r=0.468，P＜0.001）（圖1C）呈顯著正相關(guān)性，與TSH 呈顯著負(fù)相關(guān)性（r=-0.469，P＜0.001）（圖1D）。

3 討論

甲狀腺功能異?？赡軙?huì)導(dǎo)致甲狀腺激素分泌異常，如果甲狀腺激素合成或分泌過(guò)多，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝亢進(jìn)，誘發(fā)HT。GD 的病因尚不完全清楚，涉及基因、飲食、生活習(xí)慣、情緒、環(huán)境等多因素。目前，該機(jī)制被認(rèn)為部分與自身免疫有關(guān)，通過(guò)免疫途徑導(dǎo)致甲狀腺素合成過(guò)多，導(dǎo)致一系列高代謝綜合征，如體質(zhì)量減輕、暴飲暴食、失眠、情緒激動(dòng)、手抖等。

循環(huán)TRAb 是GD 的標(biāo)志。通過(guò)與TSH 受體結(jié)合，TRAb 增強(qiáng)了甲狀腺細(xì)胞中cAMP 的產(chǎn)生，從而促進(jìn)TSH 的釋放和甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致GD[6]。因此，TRAb 的產(chǎn)生在GD 的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）向CD4+T 細(xì)胞呈遞抗原，然后刺激B 細(xì)胞的持續(xù)激活和擴(kuò)增以產(chǎn)生TRAb[7]。當(dāng)受到入侵病原體和外來(lái)抗原時(shí)，廣泛分布在外周組織中的未成熟DC 可以被激活。

甲狀腺刺激性抗體是GD 輔助型T 細(xì)胞2（T helper 2 cell, Th2）反應(yīng)的標(biāo)志，與GD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[8]。YKL-40 已被證明在抗原誘導(dǎo)的Th2 反應(yīng)、抗原致敏和免疫球蛋白E 誘導(dǎo)以及先天免疫細(xì)胞的激活中發(fā)揮重要作用[8]。最近的研究表明，巨噬細(xì)胞參與GD 患者的長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)和活動(dòng)，同時(shí)，這些炎癥反應(yīng)可顯著誘導(dǎo)Graves 眼病眼眶組織的纖維化和組織重塑[9]。另一項(xiàng)研究表明，YKL-40 通過(guò)Th2 免疫和M2型巨噬細(xì)胞活化驅(qū)動(dòng)過(guò)敏性皮膚炎癥[10]。

本研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，GD患者血清中YKL-40 的濃度顯著升高[（606.1±149.8）pg/mL vs （397.4±95.1） pg/mL]（t=13.837，P＜0.001）。血清中YKL-40 的濃度與血清中FT3 和FT4 呈顯著正相關(guān)性（r=0.440、0.468，P＜0.001），與TSH 呈顯著負(fù)相關(guān)性（r=-0.469，P＜0.001）。與Antonelli A 等[3]研究中與健康對(duì)照組相比，GD 患者血清中YKL-40 的濃度顯著升高[（600.2±145.7） pg/mL vs （395.0±92.3）pg/mL]（P＜0.001）的結(jié)果具有相似性。

綜上所述，YKL-40 可能與GD 的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，同時(shí)與FT3 和FT4 也存在密切關(guān)系。