艾曲波帕二線治療用于ITP 一線治療失敗患者中的療效及安全性評價

施亦凡，邢豐，馮國安

鹽城市大豐人民醫院血液科，江蘇鹽城 224100

原發性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia, ITP），為獲得性自身免疫疾病，多為自身抗體致敏的血小板（platelet, PLT），被單核巨噬細胞系統破壞所致，該類疾病在發病后，多程度嚴重。自發性出血屬于該病在發病后的主要表現，且癥狀的嚴重程度存在較大的個體化差異[1]。調查顯示，多數患者在診斷后12 個月內，可表現出自發性PLT 水平減少癥狀緩解，25%以上的患者可發展至ITP。體內的血液循環中，PLT 的數量受產生數量、進入血液循環數量、被破壞數量等因素影響。促進PLT 生成、抑制PLT 過度破壞機制，為目前對ITP 實施治療的關鍵。現階段的臨床治療指南中指出，IPT 實施治療的一線治療方式為腎上腺糖皮質激素、靜脈注射人免疫球蛋白。但需要注意的是，部分患者在治療過程中，需要接受促血小板生成類藥物、羅米司亭、脾切除等作為基礎二線治療[2]。患者接受二線治療的主要原因為合并出血癥狀與風險、確診為難治性疾病，患者的生活質量較差、緩解病情以及圍術期管理等。隨著ITP 治療的不斷發展，如何選擇最佳的二線治療藥物，依舊存在較大的挑戰。本研究經一線治療失敗后的ITP 患者應用艾曲波帕實施二線治療為研究目的，選取2022 年1月—2023 年3 月鹽城市大豐人民醫院收治的40 例ITP 患者進行研究，并對治療效果進行了對比分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的經一線治療失敗的40 例ITP患者為研究對象，采取隨機數表法分為對照組和治療組，每組20 例。對照組中男13 例、女7 例；年齡為20～58 歲，平均（37.92±2.41）歲；病史1～12 年，平均（4.25±0.29）年。治療組中男14 例、女6 例；年齡為23～60 歲，平均（37.89±2.42）歲；病史1～13 年，平均（4.26±0.27）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合醫院醫學倫理委員會要求，患者及家屬自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①參考《血液內科學》第三版，患者符合ITP 診斷標準；②一線治療后無效或者是復發；③患者臨床資料完整，滿足臨床研究需求。

排除標準：①消化系統、內分泌系統、循環系統嚴重功能損傷者；②合并惡性腫瘤者；③合并其他可致血小板水平異常疾病者；④ 對本次治療藥物不耐受者；⑤合并精神疾病史者。

1.3 方法

對照組采用漢利康利妥昔單抗（國藥準字S20190021；規格：10 mL:0.1 g/瓶）進行治療，以靜脈滴注方式給藥，每星期進行一次，療程22 d，共計給藥4 次。每個化療期第1 天用藥，初始狀態下的靜脈滴注速度控制在50 mg/h，在給藥1 h 之后，需要每隔30 min，按照50 mg/h 的標準增加給藥，直至達到400 mg/h 的標準為止。在確定患者已經逐漸適應后，將起始狀態下的給藥速度控制在100 mg/h，同樣每隔30 min，按照100 mg/h 標準增加給藥，直至最大400 mg/h 的標準為止。

治療組采用艾曲波帕（進口藥品注冊證號H20170387；規格：25 mg）進行治療，通過口服方式給藥，用藥的起始劑量設定為25 mg，1 次/d，連續用藥4 個星期。在用藥后，以血小板計數水平的變化情況，對個體化用藥劑量及時調整。

1.4 觀察指標

比較兩組治療前后干擾素γ、白細胞介素-5、血小板計數。清晨取空腹血液標本，在1 000 r/min 的條件下進行離心，半徑大小為10 cm，持續時間為20 min，分離得到血清之后，以生化分析儀進行測定。

比較兩組治療前后免疫功能指標。主要包括CD3+、CD4+、CD8+，以酶聯免疫吸附法進行測定。

比較兩組治療總有效率。顯效：血小板計數水平達到100×109/L，且沒有出血等相關癥狀出現。有效：治療后患者的血小板計數水平≥30×109/L，但沒有達到100×109/L，至少為基線血小板計數水平的2倍，但未出血。無效：不符合上述標準，甚至發生惡化[3]。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

比較兩組藥物不良反應發生率和治療后復發率。包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、脫發等。

1.5 統計方法

選擇SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較以t檢驗，計數資料以例數（n）及率（%）表示，組間差異比較以χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后干擾素γ、白細胞介素-5、血小板計數比較

治療后，治療組干擾素γ 水平低于對照組，白細胞介素-5 和血小板計數水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后干擾素γ、白細胞介素-5、血小板計數比較(±s)

表1 兩組患者治療前后干擾素γ、白細胞介素-5、血小板計數比較(±s)

組別對照組（n=20）治療組（n=20）t 值P 值白細胞介素-5（ng/L）治療前0.99±0.15 0.97±0.09 0.511 0.612治療后1.25±0.16 1.92±0.08 16.750＜0.001干擾素γ（ng/L）治療前18.62±2.09 18.97±2.13 0.525 0.603治療后15.16±2.01 11.43±1.68 6.368＜0.001血小板計數（×109/L）治療前58.43±2.76 59.06±2.14 0.807 0.425治療后81.75±12.62 124.13±10.75 11.433＜0.001

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標比較

治療后，治療組CD4+、CD3+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標比較[(±s)，%]

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標比較[(±s)，%]

組別對照組（n=20）治療組（n=20）t 值P 值CD4+CD8+CD3+治療前35.03±2.46 35.09±2.54 1.341 0.188治療后40.68±1.61 46.61±1.70 9.684＜0.001治療前29.26±2.75 29.27±2.81 0.921 0.363治療后28.50±3.16 22.23±2.49 6.369＜0.001治療前46.32±3.86 46.08±3.70 0.201 0.842治療后49.16±2.25 52.83±1.51 10.447＜0.001

2.3 兩組患者治療效果比較

治療組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療效果比較

2.4 兩組患者藥物不良反應發生率和治療后復發率比較

治療組藥物不良反應和治療后復發率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者藥物不良反應發生率和治療后復發率比較[n(%)]

3 討論

ITP 指的是，由于血小板的生成量不足，或存在缺失等原因，而導致出現的一種免疫性疾病[4]。由于該病患者機體的免疫介導機制受到一定程度的損傷，導致單核細胞、巨噬細胞對血小板予以過量釋放，導致不同程度的血小板水平降低，嚴重時可造成皮膚黏膜出血。一般臨床針對該類疾病的治療，多經糖皮質激素治療，但該類治療方式的臨床效果并不理想，多需開展二線治療[5]。

一般會由于患者確診為難治性疾病、存在明顯出血風險或癥狀以及患者的生活質量較差等諸多因素的影響，患者需要接受二線治療，而二線治療中，藥物治療為最佳選擇[6]。利妥昔單抗屬于二線治療過程中的一種常用藥物，其為抗CD20 單克隆抗體，在二線治療中的應用較為廣泛[7]。但正常生理狀態下，B 淋巴細胞會攜帶CD20 分子，因此，自身血小板有一部分也存在被清除的風險，因此實際應用效果往往不是十分理想[8-10]。

艾曲波帕屬于可以通過口服途徑給藥的一種非肽小分子促血小板生成素受體激動劑類藥物，該類藥物同樣也是目前臨床對ITP 實施二線治療的一種選擇[11]。非肽小分子促血小板生成素可以對血小板生成進行調節，并且其作用機制，幾乎涉及巨核細胞發育過程當中的每個環節。藥代動力學顯示與劑量呈現明顯線性關系，消除半衰期在21～32 h 之間。有研究顯示，艾曲波帕能夠有效提高患者血小板水平，并且減輕患者出血的程度，停止或者是減少ITP 伴隨治療中常見不良反應發生率，例如上呼吸道感染、頭痛、腹瀉、鼻咽炎、轉氨酶升高等。長期應用的數據不多，有成人臨床研究顯示，并未增加血栓的發生風險，由此反映出，該藥物的臨床應用效果明顯，安全性較高[12-14]。有研究顯示，應用該藥物治療后，T 細胞因子水平較治療前明顯改善，白細胞介素-5 水平明顯升高，干擾素γ 水平有所降低，并且顯示出觀察組優于對照組（P＜0.05）[15]。本次研究中，治療組干擾素γ、白細胞介素-5、血小板計數以及CD4＋、CD8＋、CD3＋指標的改善幅度大于對照組（P＜0.05）。與以上研究結果相似，由此反映出，相較于利妥昔單抗，艾曲波帕治療ITP患者的效果更為明顯，可顯著提高患者免疫力。有文獻報道，采用艾曲波帕實施二線治療的不良反應發生率為8.65%，本次研究中治療組的不良反應發生率為10%，兩者比較本次研究稍高，經分析其可能與本次研究樣板容量較小有關。

綜上所述，通過本次研究可說明，經一線治療失敗后的ITP 患者應用艾曲波帕實施二線治療，能夠幫助改善干擾素γ、白細胞介素-5、血小板計數、免疫功能等相關指標，減少藥物不良反應，防止病情在治療后復發，使治療總有效率提高。