達克羅寧聯合右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇對小兒隱匿性陰莖術后鎮痛和應激的影響*

趙小平 費海彬 蘇奕 鐘聲宏 黨秀靜

隱匿性陰莖是一種先天畸形，在兒童泌尿外科并不少見，需行改良陰莖延長術等小兒隱匿性陰莖術，以改善陰莖外觀及發育[1]。然而，陰莖感覺神經分布密集，對傷害性刺激反應十分敏感，手術創傷及術后陰莖勃起往往帶來強烈疼痛感，有研究指出[2]，這種強烈疼痛可對傷害性神經反射通路結構及功能產生永久性影響，且患兒可因術后劇烈疼痛拒絕配合后續治療，不利于術后康復。因此，對于行小兒隱匿性陰莖術的患兒，合理鎮痛有其必要性。近年，麻醉管理中提出“多模式鎮痛”，即聯合應用多種不同作用機制的鎮痛藥物和方法，在不同時間點、不同靶點鎮痛，使鎮痛效果更加確切，還能減少單種藥物或單種鎮痛方式引起的不良反應，達到提高鎮痛效果與安全性的目的[3]。阿片類藥物作為緩解手術疼痛的常用藥物，可導致惡心嘔吐、呼吸抑制及鎮靜過度等不良反應，聯合其他鎮痛藥物保證鎮痛效果，并減少阿片類藥物使用劑量，是目前鎮痛常用策略[4]。近年研究熱點的陰莖背神經阻滯和骶管阻滯，存在引起出血、血腫、感染、低血壓及神經損傷的風險[5]。本研究使用靜脈輸注酮咯酸氨丁三醇及右美托咪定，聯合局部麻醉藥物達克羅寧的鎮痛方案，其中酮咯酸氨丁三醇為非甾體抗炎藥，鎮痛及抗炎效果均良好，且不良反應少，安全性良好，右美托咪定為手術常用鎮靜鎮痛藥物，對呼吸影響小，與酮咯酸氨丁三醇聯合使用鎮痛鎮靜效果及安全性良好[6]。而達克羅寧為長效局麻藥物，經皮膚黏膜滲透吸收10～20 min 即可起效，作用時間可超過3～5 h，刺激小，安全性高[7]。因此，本研究分析該多模式鎮痛方案在小兒隱匿性陰莖術中的應用效果，為小兒泌尿外科麻醉管理提供參考數據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年6—9 月于九江市第一人民醫院擇期行氣管插管全麻下隱匿型陰莖手術的120 例患兒為研究對象，采用隨機數字表法分為A 組、B 組、C 組，每組40 例。納入標準：（1）真性隱匿性陰莖，符合文獻[8]《兒童隱匿性陰莖診治的中國專家共識》的診療標準；（2）2～14 歲；（3）氣道解剖結構正常，無氣道阻塞；（4）無面部畸形及明顯的牙齒松動等，可以正常行氣管插管；（5）美國麻醉醫師協會（American society of anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ級。排除標準：（1）入院前2 周內有呼吸系統感染史；（2）哮喘病史；（3）凝血功能異常；（4）合并腦癱、自閉癥等神經、認知功能發育異常性疾??；（5）相關藥物過敏；（6）合并尿道下裂等其他泌尿系統畸形。剔除標準：（1）監護人圍手術期要求退出研究；（2）術后切口滲血嚴重，需二次手術；（3）圍手術期劇烈躁動，需要使用其他鎮靜措施?；純罕O護人均簽署知情同意書。本研究經九江市第一人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患兒術前禁食6～8 h，禁飲2～4 h，術日由監護人及巡回護士將患兒帶入麻醉中轉室，營造輕松氛圍，使患兒處于相對安靜狀態。術前開放外周靜脈通路，平臥位下常規監測心電圖、血壓，指測血氧飽和度。麻醉誘導采用2 mg/kg 丙泊酚（生產廠家：廣東嘉博制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20051842，規格：20 mL∶200 mg）、4 μg/kg 芬太尼[生產廠家：宜昌人福藥業有限公司，批準文號：國藥準字H42022076，規格：2 mL∶0.1 mg（按C22H28N2O 計）]、0.1 mg/kg 順式阿曲庫銨（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060869，規格：10 mg），2 min 后置入合適氣管導管，連接麻醉機行機械通氣，呼吸參數設置為：吸入氧濃度分數40%～60%，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率14～20 次/min，維持呼氣末二氧化碳為30～40 mmHg；麻醉維持采用吸入1%～3%七氟烷（生產廠家：上海恒瑞醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20173007，規格：250 mL）復合靜脈輸注瑞芬太尼（生產廠家：宜昌人福藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20030197，規格：1 mg）0.2 μg/（kg·min）， 丙 泊 酚2～4 mg/（kg·h）。A 組與C 組在手術開始時靜脈注射酮咯酸氨丁三醇（生產廠家：山東新時代藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20052634，規格：1 mL∶30 mg）15 mg。B 組與C 組麻醉誘導后給予0.5 μg/kg 負荷劑量的右美托咪定（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20090248，規格：2 mL∶200 μg）靜脈泵注，10 min 后給予0.4 μg/（kg·h）右美托咪定靜脈輸注。術中嚴密監測，患兒生命體征及麻醉深度，并及時處理，手術結束前10 min 逐漸減量、停用七氟烷和瑞芬太尼；手術結束包扎后，

三組均在龜頭及陰囊切口處涂抹達克羅寧膠漿（生產廠家：揚子江藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20041523，規格：10 mL∶0.1 g）后送入蘇醒室；待患兒恢復自主呼吸及吞咽反射，意識恢復，能完成口頭指令，潮氣量6 mL/kg，停止吸氧5 min時血氧飽和度＞97%時拔除氣管導管，觀察1 h 后方可返回病房。

1.3 觀察指標與判定標準

（1）術中血流動力學。在手術開始即刻（T0）、手術開始30 min（T1）、蘇醒時（T2），分別記錄三組心率（heart rate，HR）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）。（2）手術情況，包括手術時間、術中出血量及術中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼使用劑量。（3）術后1、24、48 h 的疼痛與鎮靜評分。使用加拿大東安大略兒童醫院鎮痛量表（Children's Hospital of Eastern Ontario pain scale，CHEOPS）及麻醉蘇醒期躁動評分系統（anesthesia recovery agitation scoring system，Watcha） 評 估。CHEOPS 評分：包含哭鬧（1～3 分）、面部表情（0～2 分）、語言（0～2 分）、軀干反應（1～2 分）、觸摸傷口表現（1～2 分）、腿部反應（1～2 分）共6 項行為，總分13 分，得分越高疼痛越嚴重[9]；Watcha 評分標準：鎮靜1 分，哭、能安撫2 分，哭、不能安撫3 分，激惹、大叫4 分[10]。（4）實驗室指標。于術后1、24、48 h 采集患兒外周肘靜脈血3～4 mL，3 500 r/min 離心10 min（離心半徑8 cm）得到上層清液，即血清，保存于-20 ℃冰箱內，采用放射免疫法（上海碧云天生物技術有限公司提供的試劑盒）檢測血清皮質醇（cortisol，Cor），高效液相色譜法（上海鈺森生物技術有限公司提供的試劑盒）檢測血清腎上腺素（epinephrine，E），葡萄糖氧化酶法（美國貝克曼庫爾特有限公司提供的試劑盒）血清檢測血糖（blood glucose，Glu）。（5）用藥安全性：記錄三組呼吸抑制、嘔吐、肌顫、嗜睡、幻覺、瘙癢、局部組織水腫等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

用SPSS 23.0 軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組多時間點比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗（理論頻數＜5 時采用連續校正χ2檢驗）。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較

A 組 年 齡4～12 歲， 平 均（8.63±1.57） 歲；體 重14～38 kg， 平 均（24.83±4.09）kg。B 組 年齡4～12 歲， 平 均（8.55±1.63） 歲； 體 重14～37 kg， 平 均（24.19±4.02）kg。C 組 年 齡3～12 歲，平均（8.40±1.60）歲；體重14～36 kg，平均（24.10±3.98）kg。三組基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 三組術中血流動力學比較

三 組HR、MAP 在T0～T2時 呈 先 降 低 后 升 高趨 勢（F時間=139.501，P時間＜0.001；F時間=64.063，P時間＜0.001），C 組T1、T2時HR、MAP 均 低 于A 組與B 組（P＜0.05），三組HR、MAP 組間比較差異有統計學意義（F組間=7.886，P組間＜0.001；F組間=6.261，P組間=0.002），但三組組間與時間并無明顯交互效應（F交互=0.147、1.291，P交互=0.964、0.273），見表1。

表1 三組術中HR、MAP比較（±s）

表1 三組術中HR、MAP比較（±s）

*與本組T0 比較，P＜0.05；#與本組T2 比較，P＜0.05；△與C 組比較，P＜0.05。

組別 HR（次/min）MAP（mmHg）T0 T1 T2 T0 T1 T2 A 組（n=40） 97.25±7.93 81.79±8.06*△ 86.89±8.11*#△ 78.12±5.07 72.24±4.19*△ 74.20±4.05*#△B 組（n=40） 98.46±8.06 82.36±7.39*△ 87.44±8.47*#△ 78.36±5.19 72.49±4.30*△ 75.39±4.18*#△C 組（n=40） 95.36±7.22 78.26±6.96* 83.43±6.85*# 78.03±5.36 70.06±4.39* 72.09±4.13*#

2.3 三組手術情況比較

A 組手術時間30～40 min，平均（34.49±3.69）min；術中出血量1～2 mL，平均（1.40±0.29）mL。B 組手術時間31～42 min，平均（35.13±3.71）min；術中出血量1～2 mL，平均（1.37±0.28）mL。C 組手術時間30～41 min，平均（34.78±3.55）min；術中出血量1～2 mL，平均（1.38±0.27）mL。三組手術時間與術中出血量比較，差異均無統計學意義（F=0.308、0.119，P=0.735、0.888）。C 組術中丙泊酚使用劑量均明顯低于A 組與B 組（P＜0.05）；三組術中芬太尼、瑞芬太尼使用劑量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組術中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼使用劑量比較（±s）

表2 三組術中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼使用劑量比較（±s）

*與C 組比較，P＜0.05。

組別 丙泊酚（mg） 芬太尼（μg） 瑞芬太尼（μg）A 組（n=40） 127.59±12.09* 100.61±11.93 299.46±45.83 B 組（n=40） 124.27±11.48* 98.35±10.47 295.12±44.20 C 組（n=40） 113.19±10.35 97.93±11.05 290.48±47.13 F 值 17.722 0.667 0.386 P 值 ＜0.001 0.515 0.681

2.4 三組術后疼痛與鎮靜評分比較

三組術后CHEOPS、Watcha 評分組間與時間均存在交互效應（F交互=3.144、3.463，P交互=0.015、0.009）；三組術后24 h CHEOPS、Watcha 評分均高于術后1 h，術后48 h 均低于術后24 h（P＜0.05），C 組術后1、24 h CHEOPS、Watcha 評分均低于A 組與B 組（P＜0.05）。見表3。

表3 三組術后CHEOPS、Watcha評分比較[分，（±s）]

表3 三組術后CHEOPS、Watcha評分比較[分，（±s）]

注：CHEOPS，F組間=20.961，P組間＜0.001；F時間=322.307，P時間＜0.001。Watcha，F組間=19.640，P組間＜0.001；F時間=26.493，P時間＜0.001。*與本組T0 比較，P＜0.05；#與本組T2 比較，P＜0.05；△與C 組比較，P＜0.05。

組別 CHEOPS 評分Watcha 評分術后1 h 術后24 h 術后48 h 術后1 h 術后24 h 術后48 h A 組（n=40） 4.88±0.83△ 7.09±1.12*△ 4.22±0.89*# 2.41±0.57△ 2.59±0.52*△ 2.01±0.49*#B 組（n=40） 5.12±0.90△ 7.51±1.05*△ 4.29±0.85*# 2.50±0.55△ 2.69±0.53*△ 2.06±0.50*#C 組（n=40） 4.05±0.80 6.50±1.01* 4.10±0.81# 1.92±0.40 2.19±0.51* 1.98±0.45#

2.5 三組術后實驗室指標比較

三組術后Cor、E 水平組間與時間均交互效應（F交互=2.507，P交互=0.042；F交互=15.441，P交互＜0.001）；三組術后24、48 h Cor、E 水平均低于術后1 h，術后48 h 水平均低于術后24 h（P＜0.05），C 組 術 后1、24 h Cor、E 水 平 均 低 于A 組 與B 組（P＜0.05）；三組Glu 水平在術后1、24、48 h 呈下降趨勢（P＜0.05），C 組術后1、24 h Glu 水平均低于A 組與B 組（P＜0.05），但三組Glu 水平組間與時間無交互效應（F交互=1.230，P交互=0.298）。見表4。

表4 三組術后Cor、E、Glu水平比較（±s）

表4 三組術后Cor、E、Glu水平比較（±s）

注：Cor，F組間=12.251，P組間＜0.001；F時間=65.780，P時間＜0.001。E，F組間=83.173，P組間＜0.001；F時間=564.003，P時間＜0.001。Glu，F組間=6.990，P組間=0.001；F時間=103.021，P時間＜0.001。*與本組T0 比較，P＜0.05；#與本組T2 比較，P＜0.05；△與C 組比較，P＜0.05。

組別 Cor（ng/mL）E（pg/mL）術后1 h 術后24 h 術后48 h 術后1 h 術后24 h 術后48 h A 組（n=40） 161.18±27.91△ 147.39±25.36*△ 118.24±24.18*# 64.25±11.09△ 51.33±7.94*△ 25.49±5.44*#B 組（n=40） 159.65±28.44△ 145.87±26.28*△ 117.39±25.12*# 62.69±10.28△ 50.29±8.41*△ 25.02±4.91*#C 組（n=40） 140.82±20.56 126.36±23.11* 116.54±21.71*# 49.09±9.25 32.93±6.27* 23.49±4.38*#組別 Glu（mmol/L）術后1 h 術后24 h 術后48 h A 組（n=40） 7.38±0.51△ 6.88±0.57*△ 6.29±0.63*#B 組（n=40） 7.33±0.51△ 6.81±0.53*△ 6.24±0.60*#C 組（n=40） 7.10±0.49 6.47±0.51* 6.22±0.59*#

2.6 三組不良反應發生情況比較

三組均未出現呼吸抑制、肌顫、幻覺等嚴重不良反應，但出現數例低血壓、惡心及嗜睡。三組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 三組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

因陰莖神經分布密集，對手術刺激反應敏感，小兒隱匿性陰莖術需要圍手術期有效鎮痛，雖然骶管阻滯是小兒臍以下手術麻醉的研究熱點，但由于定位穿刺困難，加之小兒配合度低，其臨床應用有所受限[11]。靜吸復合全麻時給予安全且有效的靜脈鎮痛藥物方案，是小兒泌尿外科面臨的難題。酮咯酸氨丁三醇是非選擇性環氧化酶抑制劑，可通過影響神經物質合成及活性，抑制傷害性刺激向背根傳導過程，實現鎮痛，同時，還能抑制前列腺素產生，減輕手術炎癥及水腫，在2～16 歲兒童急性疼痛或術后鎮痛中均可應用[12]。有研究指出，酮咯酸氨丁三醇對小兒術中鎮靜及鎮痛效果良好，可減少蘇醒期躁動，維持術后血流動力學穩定[13]。右美托咪定作用于中樞神經系統，通過抑制去甲腎上腺素釋放，發揮抗交感作用，減輕術中應激反應，并抑制突觸前膜超極化，減少P 物質釋放，達到鎮痛效果，聯合酮咯酸氨丁三醇可提升鎮痛效果，減少術中阿片類藥物使用劑量，提升麻醉安全性，且有利于降低手術刺激導致的應激反應，應用效果顯著[14]。達克羅寧膠漿作為局部麻醉藥物，具有穿透性強、作用持久等優點，是氣管插管、內鏡檢查的輔助用藥[15]。近年研究發現，達克羅寧膠漿在小兒龜頭與冠狀溝吸收迅速，且能分次涂抹，在小兒泌尿外科術后鎮痛中發揮一定優勢[16]?；谏鲜隼碚撆c試驗基礎，本研究制定局部涂抹達克羅寧聯合靜脈輸注右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇的多模式鎮痛方案，以期在小兒隱匿性陰莖術獲得滿意的鎮痛效果，取得一定成果。

研究發現，右美托咪定與阿片類藥物與血液中的不同部分相互作用，可能產生協同抗應激及鎮痛的效果，與嗎啡聯合應用時甚至能減少嗎啡使用劑量，降低嗎啡的負面作用[17]。酮咯酸氨丁三醇則被認為具有良好的阿片類藥物保護作用，可達到與標準阿片類藥物相同或更高的單劑量鎮痛效果，與右美托咪定聯合使用鎮痛效果良好，可減少其他麻醉藥物的使用劑量[18]。本研究中，應用右美托咪定+酮咯酸氨丁三醇+達克羅寧膠漿鎮痛的C 組，術中丙泊酚使用劑量明顯低于行酮咯酸氨丁三醇+達克羅寧膠漿鎮痛的A 組及行右美托咪定+達克羅寧膠漿鎮痛的B 組（P＜0.05），提示C 組的多模式鎮痛方案術中鎮痛效果更佳，可減少丙泊酚用量，有利于降低丙泊酚對呼吸系統、心臟及循環系統等的影響。酮咯酸氨丁三醇的使用安全性一直是臨床關注的焦點，長期、高劑量使用時將增加出血風險，可引起腎功能不全、血小板功能下降等嚴重事件，但小劑量使用不良反應不明顯[19]。本研究中，A 組與C 組酮咯酸氨丁三醇劑量為15 mg 的小劑量，也未出現大出血等嚴重事件，三組發生數例低血壓、惡心及嗜睡反應，不良反應總發生率分別為12.50%、12.50%、5.00%，組間差異無統計學意義（P＞0.05），且其中低血壓為一過性低血壓，均恢復正常，提示右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇聯合達克羅寧的多模式鎮痛方案不良反應少，安全性良好。

另外，三組HR、MAP 在T0～T2呈先降低后升高趨勢（P＜0.05），C 組T1、T2時HR、MAP 均低于A 組與B 組（P＜0.05），但3 組重復測量方差分析顯示并無明顯交互作用，提示三組術中血流動力學波動均相對穩定，3 種鎮痛方案均能抵抗術中應激反應，改善血流動力學紊亂。術后應激反應檢查也顯示，三組術后血清Cor、E 水平逐漸降低（P＜0.05），而C 組患兒術后1、24 h Cor、E 水平均低于A 組與B 組（P＜0.05），提示C 組多模式鎮痛更有利于減輕應激反應，對患兒術后康復更有利?？紤]該結果與酮咯酸氨丁三醇是一種帶高電荷化合物，血漿中99%與白蛋白結合，不僅起效時間快，半衰期為6.5 h，可提供較長時間的鎮痛、抗應激作用[20]；聯合右美托咪定的鎮靜鎮痛作用，可使患兒術中達到滿意的麻醉深度，降低手術刺激對機體的影響，減輕圍手術期應激反應[21]；術畢局部涂抹達克羅寧膠漿還能進一步減輕局部疼痛，緩解疼痛刺激造成的應激[22]。

小兒隱匿性陰莖術患兒可因術后留置尿管刺激、切口疼痛等的影響，術后出現躁動不安、發脾氣、注意力缺陷等表現，難以鎮靜，無法依從醫護指令及監護人的指導[23-24]。本研究發現，三組術后CHEOPS、Watcha 評分先升高后降低（P＜0.05），且C 組術后1、24 h CHEOPS、Watcha 評分均低于A 組與B 組（P＜0.05），提示局部涂抹達克羅寧聯合靜脈輸注右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇的多模式鎮痛更有利于術后鎮痛、鎮靜，可能與該多模式鎮痛方案鎮痛效果好，能顯著降低術后應激反應，使患兒處于相對鎮靜的狀態有關[25]。

綜上所述，局部涂抹達克羅寧聯合靜脈輸注右美托咪定及酮咯酸氨丁三醇的多模式鎮痛應用于小兒隱匿性陰莖術的鎮痛效果良好，術中可維持血流動力學穩定，并減少丙泊酚用量，減輕術后應激反應，減少患兒術后躁動，亦具有良好安全性。