鐵死亡誘導劑在結直腸癌中的研究進展

陳偉鴻 蘇小蘋 蘇宇超 黃棟欽 許永鵬

【摘要】 結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常見癌癥，傳統治療方案對CRC晚期患者的療效不佳，因此，發現新的治療策略可能有助于改善CRC患者的治療和預后。鐵死亡是一種鐵依賴型調節性細胞死亡，其特征是鐵水平和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的增加。CRC細胞存在高鐵水平和高ROS水平，誘導發生鐵死亡可能成為CRC新的治療方法。本文綜述了目前關于鐵死亡機制的研究進展，介紹目前最新鐵死亡誘導劑，包括小分子化合物以及納米顆粒，為CRC開發新的治療方案提供思路。

【關鍵詞】 結直腸癌 鐵死亡 小分子化合物 納米顆粒

Research Progress of Ferroptosis Inducers in Colorectal Cancer/CHEN Weihong， SU Xiaoping， SU Yuchao， HUANG Dongqin， XU Yongpeng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： -184

[Abstract] Colorectal cancer （CRC） is the third most common cancer in the world， and traditional treatment programs have poor efficacy in patients with advanced CRC. Therefore， novel therapeutic strategies may be helpful to improve the treatment and prognosis of CRC patients. Ferroptosis is an iron-dependent regulatory cell death characterized by the increase of iron and reactive oxygen species （ROS）. CRC cells have high levels of iron and ROS， and inducing ferroptosis may become a new treatment method for CRC. This paper reviews the current research progress on the mechanism of ferroptosis and introduces the latest inducers of ferroptosis， including small molecule compounds and nanoparticles， and provides ideas for developing new treatment plans for CRC.

[Key words] Colorectal cancer Ferroptosis Small molecule compound Nanoparticle

First-author's address： Anxi County Hospital， Fujian Province， Anxi 362400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.040

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前所有癌癥中導致人類死亡的第四大原因，CRC的發病率與死亡率在中國正逐年增加^[1]。目前臨床上CRC的治療方案包括手術治療、放化療、免疫治療和靶向治療等，近年來，隨著醫學、科學的進步，CRC患者的預后情況已明顯改善，尤其是早期患者的預后情況^[2]。然而，晚期的CRC患者仍預后不佳。國內外的研究學者發現可以通過誘導CRC細胞死亡來設計治療新型藥物應用于CRC的治療，通過各種藥物誘導自噬，焦亡和壞死等^[3]。然而，由于CRC腫瘤細胞增殖的機制復雜，仍需要開發更多的治療方案來提高CRC患者的治療效果。

鐵死亡是近年來發現的一種新型的調節性細胞死亡方式，其特征是細胞內鐵水平、ROS水平和脂質過氧化增加，正因為這一特殊性，不同于細胞凋亡、自噬和焦亡，細胞凋亡、自噬或焦亡抑制劑均不能影響鐵死亡的進程^[4]。研究人員發現CRC細胞中的鐵和ROS含量高，誘導CRC細胞發生鐵死亡可能是CRC的潛在治療策略，研究表明，鐵死亡誘導劑無論是作為單藥治療還是與其他化療藥物聯合使用，都可以有效誘導CRC細胞發生鐵死亡^[5-6]。因此，鐵死亡誘導劑可能是CRC的一種潛在的治療藥物。

鐵死亡在CRC的治療中的蘊含巨大潛力，國內外的研究學者逐漸聚焦于研究闡述鐵死亡誘導劑對CRC的影響，總結近年來最新的研究進展顯得尤為重要。本文總結了鐵死亡的相關調控機制及研究進展，介紹了鐵死亡誘導劑（包括小分子化合物和納米材料）在CRC中的作用，為CRC開發新的治療方案提供思路。

1 鐵死亡相關調控機制

有研究表明，可以通過影響細胞內ROS積累和谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭的相關代謝途徑調節鐵死亡，包括鐵代謝調節途徑、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）途徑和脂質代謝途徑^[7]。

1.1 鐵代謝途徑

鐵是參與細胞正常生理功能的重要組成部分之一。細胞中鐵過量的積累對鐵死亡的發生發展是必不可少的，鐵死亡是一種鐵依賴性細胞死亡形式，主要特征是在于小池中Fe²⁺的增加，該小池也被稱為不穩定鐵池（labile iron pool，LIP）^[8]。

1997年的一項研究表明細胞中鐵的攝取主要是由血清轉鐵蛋白與轉鐵蛋白受體的結合和轉鐵蛋白內吞作用介導^[9]，此外，近期的一項研究表明，自噬可以通過降解腫瘤細胞中的鐵蛋白來促進鐵死亡，且通過過表達核受體共激活劑4可以增加鐵蛋白降解來增加細胞內LIP^[10]。腫瘤細胞內LIP升高可以通過芬頓反應產生自由基，參與磷脂的過氧化產生磷脂氫過氧化物（phospholipid hydroperoxides，PLOOH）。過量的鐵可以催化使腫瘤細胞中的ROS產生增多，ROS過量產生易引發脂質過氧化，最終導致鐵死亡^[11]。

與正常細胞相比，腫瘤細胞對鐵的需求增加，在快速增殖的腫瘤細胞中，鐵的攝取能力增強，鐵水平增加，提示了鐵死亡誘導作為腫瘤治療的潛力^[12]。有研究表明，通過抑制NFS1可以增加腫瘤細胞內LIP，使肺腫瘤細胞對鐵死亡敏感，同時抑制體內肺部腫瘤的進展^[13]。使用IκBα抑制劑BAY 11-7085可以激活血紅素加氧酶-1，進而通過增加LIP促進腫瘤細胞發生鐵死亡^[14]。因此，鐵代謝途徑是誘導腫瘤細胞鐵死亡的有效途徑。

1.2 GPX4途徑

研究表明，可以通過不同的鐵死亡誘導化合物（ferroptosis-inducing compound，FIN）誘導腫瘤細胞發生鐵死亡，值得注意的是，在實驗中的FIN都伴隨著GSH的減少，直接或間接抑制GPX4途徑^[15]。因此研究學者得出結論：GPX4是鐵死亡的關鍵調節因子。

GPX4是人體中重要的谷胱甘肽過氧化物酶，在催化PLOOH還原為相應的磷脂醇等方面起著重要作用^[16]。GPX4維持正常生理功能所必需的物質之一是GSH，GSH的合成由谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化^[17]。半胱氨酸通過胱氨酸/谷氨酸抗轉運蛋白（cystine/glutamate antiporter，xCT）系統轉化為胱氨酸，因此半胱氨酸被稱為合成GSH的限速氨基酸^[18]。研究表明可以通過抑制xCT系統抑制胱氨酸的轉化，間接抑制GPX4，GPX4的減少導致PLOOH在細胞內的積累，誘導細胞膜損傷和發生鐵死亡^[19]。有研究表明GPX4失活會觸發氧化還原調節性的細胞死亡，同時導致體內和離體神經變性^[20]。此外，有研究證明通過實驗敲低GPX4的表達，可以誘導腫瘤細胞發生鐵死亡，并抑制體內腫瘤生長^[21]。因此，GPX4途徑在誘導腫瘤鐵死亡中起著重要作用。

1.3 脂質代謝途徑

鐵死亡的主要特征包括脂質過氧化的增加，脂質過氧化的增加同時也會影響著脂質代謝途徑，因此，脂質代謝途徑是鐵死亡的關鍵過程，膜磷脂的過氧化可以產生PLOOH和PLOOH進一步分解產生4-羥基壬烯醛或丙二醛，導致膜不穩定和透化，最終導致細胞鐵死亡^[22]。

在非酶脂質過氧化中，多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）通過酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4，ACSL4）與輔酶A（coenzyme A，CoA）連接以產生酰基輔酶A。酰基輔酶A通過各種溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶（lysophosphatidylcholine acyltransferases，LPCATs）在磷脂中進一步酯化以產生磷脂（phospholipid，PL）。在這個過程中，ACSL4和LPCATs的調節可以直接影響細胞對鐵死亡的敏感性^[23]。

在酶促脂質過氧化中，脂氧合酶（lipoxygenases，LOX）和細胞色素P450氧化還原酶（cytochrome P450 oxidoreductase，POR）可以介導PLOOH的產生，LOX是一種非血紅素含鐵酶，可以直接催化并酯化PUFA的脫氧以生成PLOOH。研究表明LOX-5、LOX-12和LOX-15的過表達會促進細胞對鐵死亡的敏感^[24]。同時LOX抑制劑也被證實是一種保護細胞免受脂質過氧化損傷的有效抗氧化劑。此外有研究表明可以通過全基因組CRISPR-Cas9介導的抑制因子篩選，確定POR是誘導腫瘤細胞發生鐵死亡必需因子之一，P450可以接受來自POR的電子并催化多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）發生過氧化，POR的促鐵死亡作用在各種體內外實驗中得到了證實^[25-26]。

2 鐵死亡誘導劑

靶向細胞死亡是CRC治療中的常用方法，鐵死亡在CRC治療中起著重要作用，近年來，各種鐵死亡誘導劑逐漸被開發，主要分為小分子化合物與納米材料，可以誘導CRC發生鐵死亡^[27]。

2.1 小分子化合物

人參皂苷Rh4（Rh4）是一種罕見的三醇人參皂苷，與其他多糖人參皂苷相比水溶性更大，此外，Rh4可以誘導蛋白水解、細胞凋亡和自噬，體外和體內實驗表明，Rh4可以通過誘導ROS積累激活CRC細胞中的自噬來促進鐵死亡^[28]。

β-檸檬酸（EA）是一種三萜，具有良好的抗炎和抗癌特性。研究發現，高濃度的EA（>15 μg/mL）可以通過下調鐵蛋白表達和上調轉鐵蛋白、鐵氧化物酶和ACSL4的表達促進鐵死亡的發生^[29]。

從弗萊明氏菌中分離出的金耳素可以以濃度依賴性方式促進ROS的產生，誘導鐵死亡。耳菌素可以通過誘導ROS生成促進CRC細胞凋亡和鐵死亡，從而發揮抑制細胞活力、侵襲和克隆形成的作用^[30]。

石榴酸（PunA）是一種共軛亞麻酸異構體，已在相關研究中證明具有抗癌作用，PunA給藥后可以增加細胞內脂質過氧化。此外，與二十二碳六烯酸組合可以產生協同作用，增加了CRC細胞中PunA的細胞毒性^[31]。

他吉替寧C是一種倍半萜內酯，廣泛存在于自然界的菊科植物中，研究表明他吉替寧C可以通過CRC細胞中的PERK-Nrf2-HO-1信號通路誘導鐵死亡^[32]。

穿心蓮內酯是從中國特色植物穿心蓮中分離出的重要二萜內酯。研究表明穿心蓮內酯可以通過激活CRC中的代謝和鐵死亡途徑誘導鐵死亡，此外，與寡聚原花青素具有協同作用^[33]。

白樺科提取物可以以濃度依賴性的方式誘導CRC細胞中的HO-1表達，引起氧化應激的發生，最終促進氧化細胞微環境和鐵死亡^[34]。

2.2 其他小分子化合物

丙泊酚是一種臨床上常用的靜脈麻醉劑，研究表明丙泊酚可抑制各種人類腫瘤的增殖，丙泊酚可以通過下調STAT3和抑制GPX4表達誘導CRC細胞鐵死亡^[35]。

阿帕替尼是一種具有抗血管生成作用的新型口服小分子藥物，臨床上用于治療多種實體瘤，其中包括CRC。研究表明阿帕替尼可以通過靶向ELOVL6/ACSL4信號通路促進CRC細胞發生鐵死亡^[36]。

Talaroconvolutin A（TalaA）是從內生真菌Talaromyces purpureogenus中分離出來的天然產物，該真菌棲息在三七中。研究表明TalaA可以下調SLC7A11的表達，同時上調ALOXE3的表達，促進CRC細胞發生鐵死亡^[37]。

二氯乙酸酯（DCA）是一種人工合成的鹵代有機酸。研究表明DCA可以通過觸發細胞溶酶體中螯合鐵誘導的鐵死亡來減弱CRC細胞的干細胞活性^[38]。

BSO是一種人工合成氨基酸。研究表明BSO不可逆地抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合酶，進而消耗GSH，導致自由基誘導的細胞凋亡，此外，BSO的細胞活力降低作用可以因鐵死亡抑制而減弱，進一步證實BSO可以誘導CRC細胞鐵死亡^[39]。

2.3 納米材料

誘導腫瘤細胞中的鐵死亡是腫瘤治療的新型策略，為此研究學者已經確定和開發了各種鐵死亡誘導劑，與小分子化合物為主的傳統治療藥物不同，納米技術為觸發CRC的鐵死亡提供了新的途徑，由于納米材料具有獨特的物理化學性質，有助于增加治療效果，降低副作用的發生率。納米材料是一種新興的CRC潛在治療藥物^[40]。

有研究設計了一種基于甘草次酸的納米材料作為新的免疫原性細胞死亡誘導劑（GCMNPs），它可以與氧化鐵結合并促進芬頓反應誘導細胞發生鐵死亡。該納米材料是基于硼和氮共摻雜的石墨炔，可以有效地抑制細胞中的GSH與GPX4。此外，研究表明GCMNPs和氧化鐵的結合可以增強PD-1/PD-L1激活T細胞作用，促進全身的免疫應答，最終誘導腫瘤細胞中的鐵死亡^[41]。

有研究開發了一種基于氧化鋅涂層病毒樣二氧化硅納米顆粒（VZnO）的H2S有關納米材料，可以用于治療CRC。研究表明VZnO可以降低CRC細胞中的H2S水平，進而激活CRC細胞鐵死亡抑制腫瘤生長，生物安全相關的毒理學和病理學研究結果進一步證實了VZnO在CRC治療中的低毒性和安全性^[42]。

另一種新開發的可以降低H2S的納米顆粒是FeOOH NSs納米系統。研究表明，FeOOH NSs納米系統可以通過還原反應有效地清除CRC細胞中的H2S，進而抑制CRC細胞CT26的生長，具體表現為Fe²⁺介導的鐵死亡。此外，值得注意的是，H2S反應性納米材料不會對其他腫瘤類型產生療效^[43]。這些研究結果進一步突出了納米材料誘導鐵死亡治療CRC的可行性。

3 結論和展望

本文綜述了鐵死亡的相關機制，包括鐵代謝調節途徑、GPX4途徑和脂質代謝途徑，然而若要應用于靶向鐵死亡的藥物設計，鐵死亡的具體作用機制仍需進一步深入研究。其次，雖然已經出現了許多有效的可以誘導鐵死亡的小分子化合物與納米材料，但是距離實際應用于臨床還有很長的路要走。開發誘導CRC細胞鐵死亡的新型治療方案，同時避免全身的不良反應，在這方面，納米顆粒鐵死亡誘導劑具有獨特的優勢^[44]。但是目前仍缺乏大量的臨床試驗，除此之外目前也缺乏在體內標記鐵死亡的有效生物標志物。探索合適的生物標志物將推動進一步的體內研究和臨床監測的發展。最后，鐵死亡誘導劑將為CRC的治療策略提供新的思路。

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（收稿日期：2023-03-27） （本文編輯：田婧）

*基金項目：安溪縣科技計劃項目（2022S002）

①福建省安溪縣醫院 福建 安溪 362400

通信作者：許永鵬