PD-1抑制劑聯合新輔助化療用于老年三陰性乳腺癌患者的效果和安全性分析

殷雨來 張恒樂 任悅 張輝 張曉宇

【摘要】 目的：探究PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合TP方案用于老年三陰性乳腺癌（TNBC）患者術前新輔助化療（NAC）的臨床療效及安全性。方法：選擇2020年1月—2022年1月河北醫科大學附屬滄州市中心醫院收治的TNBC患者64例，按照所接受的治療方案分為對照組（n=33）和觀察組（n=31）。對入組的所有患者在術前均給予TP NAC方案，觀察組在TP方案基礎上給予PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗。在NAC完成后1周，兩組患者均實施乳腺癌改良根治術，術后繼續進行4個周期的輔助化療。比較觀察組和對照組NAC前后Ki-67陽性情況，記錄比較兩組手術時長、術中出血量、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）及不良反應發生情況。結果：NAC后觀察組和對照組Ki-67陽性率較NAC前均有下降，其中，對照組與NAC前比較，差異有統計學意義（P<0.05），但觀察組與NAC前比較，差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組的手術時長短于對照組[（59.08±9.27）min vs.（87.01±9.35）min]，出血量少于對照組[（109.35±11.85）mL vs.（174.77±14.67）mL]，差異均有統計學意義（P<0.05）；觀察組ORR（74.2% vs.48.5%）、DCR（90.3% vs.66.7%）均高于對照組（P>0.05）。由于隨訪時間較短，兩組OS未達到，觀察組PFS未達到，對照組的中位PFS為9.70個月[95%CI（9.16，10.24）]，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組和對照組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合TP方案用于老年TNBC患者術前NAC的臨床療效較好，可以改善患者預后，安全性相對可控。

【關鍵詞】 三陰性乳腺癌 新輔助化療 PD-1抑制劑 卡瑞利珠單抗 白蛋白結合型紫杉醇 順鉑

Efficacy and Safety Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy Combined with PD-1 Inhibitor in Elderly Patients with Triple-negative Breast Carcinoma/YIN Yulai， ZHANG Hengle， REN Yue， ZHANG Hui， ZHANG Xiaoyu. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 0-026

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy and safety of PD-1 inhibitor Camrelizumab combined with TP protocol for preoperative neoadjuvant chemotherapy （NAC） in elderly patients with triple-negative breast carcinoma （TNBC）. Method： A total of 64 patients with TNBC admitted to Cangzhou Central Hospital Affiliated to Hebei Medical University from January 2020 to January 2022 were selected and divided into control group （n=33） and observation group （n=31） according to the accepted treatment protocol. All the enrolled patients were given TP NAC protocol before surgery， and the observation group was given PD-1 inhibitor Camrelizumab on the basis of TP protocol. 1 week after NAC was completed， patients in both groups underwent modified radical mastectomy， and continued to receive adjuvant chemotherapy for four cycles after surgery. Ki-67 positivity situation before and after NAC were compared between the observation group and the control group. Operation duration， intraoperative bleeding volume， objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， progression free survival （PFS）， overall survival （OS） and adverse reactions were recorded and compared between the two groups. Result： The positive rates of Ki-67 in the observation group and the control group after NAC were significantly lower than those before NAC， and among them， there was statistical significance in control group compared with before NAC （P<0.05）， but there was no statistical significance in observation group compared with before NAC （P>0.05）. The operation duration in the observation group was shorter than that in the control group [（59.08±9.27） min vs. （87.01±9.35） min]， and the intraoperative bleeding volume in the observation group was less than that in the control group [（109.35±11.85） mL vs. （174.77±14.67） mL]， the differences were statistically significant （P<0.05）. ORR （74.2% vs.48.5%） and DCR （90.3% vs.66.7%） in observation group were higher than those in control group （P<0.05）. Due to the short follow-up time， OS was not reached in the two groups， PFS in the observation group was not reached， and the median PFS in the control group was 9.70 months [95%CI （9.16， 10.24）]， the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P>0.05）. Conclusion： PD-1 inhibitor Camrelizumab combined with TP protocol has a good clinical effect on preoperative NAC in elderly patients with TNBC， can improve the prognosis of patients， and the safety is relatively controllable.

[Key words] Triple-negative breast carcinoma Neoadjuvant chemotherapy PD-1 inhibitor Camrelizumab Albumin Bound Paclitaxel Cisplatin

First-author's address： Cangzhou Central Hospital Affiliated to Hebei Medical University， Cangzhou 061000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.005

乳腺癌是女性群體中第一大惡性腫瘤^[1]，其對患者的生存期和生活質量有著極大的危害，乳腺癌有一種雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER2）表達均為陰性的亞型——三陰性乳腺癌（TNBC）^[2-3]，該乳腺癌亞型有著極強的侵襲性，并且目前尚無較為有效的治療方法。根據世界衛生組織年齡劃分標準，老年是指年齡大于等于60歲的人群，老年TNBC群體在治療方案選擇、藥物耐受和手術時間方面均需要仔細的考量和控制。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）在乳腺癌中的臨床效果和對生存期的貢獻已經得到了普遍認可^[4-6]。為此，探索出一種新型的新輔助化療方案對于縮短手術時間，延長患者生存期和改善生活質量顯得尤為迫切。PD-1抑制劑是通過阻礙程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）的結合來恢復T細胞對腫瘤的殺傷作用^[7-9]，在目前的研究報道中，尚未發現PD-1抑制劑存在普遍的用藥不良反應。因此，本研究將PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合TP方案用于老年TNBC患者的術前新輔助化療并探討該聯合方案的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2022年1月河北醫科大學附屬滄州市中心醫院收治的TNBC患者64例。（1）納入標準：①按照文獻^[10]《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版）》診斷為乳腺癌，經病理活檢確診為TNBC；②對于常規化療用藥可以耐受；③年齡≥60歲；④未進行過乳腺癌手術；⑤乳腺癌分期為Ⅰ～Ⅲ期；⑥乳腺腫瘤為單發，且最大直徑≤5 cm。（2）排除標準：①合并有心臟、肝臟、腎臟等臟器損傷或功能不全；②臨床資料不完整；③已經發生遠處轉移。④最近1個月接受過其他化療或放療。按照患者所接受的治療方案將其分為對照組（n=33）和觀察組（n=31）。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對入組的所有患者在術前均給予TP新輔助化療方案，具體的用法用量為靜脈注射白蛋白結合型紫杉醇（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20183378，規格：100 mg）125 mg/m²，第1、8天，21 d為1個治療周期，連續使用4個周期；順鉑（生產廠家：Hospira Australia Pty Ltd，注冊證號：國藥準字H20140372，規格：50 mL︰50 mg）按照50 mg/m²的劑量經1 000 mL 0.9%的氯化鈉溶液稀釋后分成3 d進行靜脈滴注，21 d為1個治療周期，連續使用4個治療周期。觀察組在TP方案基礎上給予PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（生產廠家：蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190027，規格：200 mg/瓶），以200 mg/次進行靜脈注射，1次/3周，進行12周持續治療。在新輔助化療結束1周后，兩組患者均實施乳腺癌改良根治術，術后對兩組患者繼續按照上述化療方案進行4個周期的輔助化療。手術原則：保證原發灶和切緣組織術中冰凍檢測均為陰性。手術方法：在全麻狀態下行保留胸大肌和胸小肌的乳腺癌改良根治術；術中進行前哨淋巴結活檢，若為陽性，行腋窩淋巴結清掃；切口內留置引流管。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）在NAC前后分別取兩組患者活檢組織，然后采用免疫組織化學法檢測Ki-67的陽性情況，Ki-67≥10%為陽性，Ki-67<10%為陰性。（2）記錄兩組手術時長和術中出血量；記錄兩組患者不良反應的發生情況；對患者從治療開始進行1年的隨訪，記錄兩組患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。（3）術后1年，按照實體瘤臨床療效評價標準（RECIST） 1.1版進行療效評價并計算客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。療效評價包括4個等級，分別為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。ORR=（CR+PR）例數/總例數×100%，DCR=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 基線資料

對照組年齡60～86歲，平均（72.68±7.13）歲；平均腫瘤長徑（9.87±2.84）mm；PD-L1陽性（CPS≥1%）15例（45.5%）：乳腺癌部位：左側17例，右側16例；乳腺癌分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期18例，Ⅲ期5例。觀察組年齡62～83歲，平均（71.38±4.91）歲；平均腫瘤長徑（10.87±2.63）mm；PD-L1陽性（CPS≥1%）12例（38.7%）；乳腺癌部位：左側17例，右側14例；乳腺癌分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，Ⅲ期7例。對照組和觀察組上述基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 Ki-67陽性

NAC前后觀察組和對照組Ki-67陽性率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；NAC后觀察組和對照組Ki-67陽性率較NAC前均有下降，其中，對照組有統計學意義（P<0.05），但觀察組無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 手術時長和術中出血量

觀察組相較于對照組，手術時長更短，術中出血量更少，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 臨床療效

觀察組和對照組的ORR分別為74.2%、48.5%，DCR分別為90.3%、66.7%，兩組ORR和DCR比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 安全性

在接受治療過程中，觀察組和對照組均有患者出現惡心嘔吐、白細胞減少、貧血、發熱、蛋白尿，統計分析顯示，觀察組和對照組上述不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.6 預后

由于隨訪時間較短，兩組OS未達到，觀察組PFS未達到，對照組的中位PFS為9.70個月[95%CI（9.16，10.24）]，兩組比較差異有統計學意義（χ²=27.111，P<0.001），見圖1。

3 討論

TNBC是乳腺癌中十分頑固的一種亞型，在既往的TNBC術前NAC相關研究中，幾乎沒有單獨針對老年TNBC這一群體的研究，考慮到老年患者對化療藥物的耐受能力相對較差，我們應該對老年TNBC患者的治療和用藥有著更為獨立的理解和認識，便進行了該項回顧性研究，以期為老年TNBC患者的治療和臨床用藥提供借鑒。

TP方案是2022版《CSCO乳腺癌診療指南》Ⅰ級已推薦的用于TNBC新輔助化療的方案。白蛋白結合型紫杉醇聯合順鉑的NAC方案可以協同抑制腫瘤細胞增殖，白蛋白結合型紫杉醇可以作用于微管的β位，使微管聚集成束狀或團塊，并維持穩定，從而阻礙腫瘤細胞的有絲分裂；順鉑可以與腫瘤細胞內DNA上的堿基作用，改變DNA模板鏈的模板功能，從而干擾DNA復制，進而抑制腫瘤細胞分裂。何巖等^[11]、楊濤等^[12]、陳曉越^[13]、高金亮等^[14]分別進行的四項研究均證明了TP方案用于TNBC NAC具有較好的臨床療效。PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗可以通過阻礙PD-1及其配體的結合來重新激活T細胞，從而恢復對腫瘤細胞的殺傷作用，羅詳沖等^[15]、黃燦等^[16]分別進行的兩項研究證明了卡瑞利珠單抗在治療惡性腫瘤上具有較好的臨床效果和安全性。另外，有相關研究表明PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯合順鉑可以增加腫瘤組織中CD8+ T細胞的浸潤^[17]，并促進其分泌效應分子顆粒酶B，顆粒酶B通過直接或間接激活Caspase級聯反應來促進腫瘤細胞凋亡^[18]，此外，其還可以靶向裂解α微管蛋白來妨礙腫瘤細胞的有絲分裂，從而提高對腫瘤細胞的殺傷作用，并且腫瘤組織中浸潤的免疫細胞越多，NAC效果越好^[19]。Voorwerk等^[20]的研究也表明經過順鉑誘導后，PD-1抑制劑納武利尤單抗對轉移性TNBC的ORR有所提高。并且，IMpassion130研究結果還表明PD-1/PD-L1通路抑制劑阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇可以將PD-L1陽性的轉移性TNBC患者的OS提升到兩年以上^[21]。故此，本研究方案具有堅實的理論和臨床應用基礎，該方案結合了含鉑方案TP在TNBC NAC領域的優勢，加以安全性可靠的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗，為老年TNBC患者的治療提供了方案參考。

本研究觀察組在TP方案的基礎上聯合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗用于老年TNBC患者的術前NAC，相較于僅使用TP方案的對照組，手術時間短，術中出血量少，臨床療效（ORR和DCR）和預后（PFS）較好，差異均有統計學意義（P<0.05）。此外，兩組惡心嘔吐、白細胞減少、貧血、發熱和蛋白尿發生率差異均無統計學意義（P>0.05），說明PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的加入沒有帶來明顯的不良反應，卡瑞利珠單抗聯合TP的NAC方案與單獨TP的NAC方案安全性類似，且相對可控。

根據本研究的結果，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合TP方案用于老年TNBC患者的術前NAC呈現出了較好的臨床療效和安全性，可能的原因如下：（1）考慮到患者為老年人，本研究采用臨床上順鉑推薦劑量的下限，有效提高了該方案的臨床療效和安全性。（2）本研究方案采用的紫杉類藥物為白蛋白結合型紫杉醇，有效降低了過敏反應和副作用的發生率。在該研究中，對照組使用的TP方案，沒有完全表現出類似于郭書坤等^[22]研究中ORR高達84%的臨床療效，可能的原因為：（1）本研究方案所針對的研究人群為老年TNBC患者，免疫力相對較弱，抗腫瘤能力較低，腫瘤進展進程較快。（2）為了規避化療不良事件所采用的臨床推薦劑量下限的順鉑，也相應降低了療效獲益。（3）本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，存在一定的偏倚。

綜上，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合TP方案用于老年TNBC患者的術前NAC具有較好臨床療效和預后，且安全性可控。對于老年TNBC患者的治療具有一定的借鑒意義。但由于本研究是一個單中心、小樣本的回顧性研究，無法進行亞組分析，研究結果可能存在偏倚，期待相關學者進一步的研究。

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（收稿日期：2023-03-28） （本文編輯：陳韻）

①河北醫科大學附屬滄州市中心醫院 河北 滄州 061000

通信作者：張曉宇