子宮頸HSIL治療后接種二價HPV疫苗的有效性研究

袁建暉 謝彤

【摘要】 目的：探究子宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）治療后接種二價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的有效性。方法：回顧性分析2019年1月—2020年12月于江西省婦幼保健院行子宮頸環形電切術（LEEP）或子宮頸冷刀錐切術（CKC）的77例子宮頸HSIL患者的臨床資料，均建議術后1周開始根據接種程序進行二價HPV疫苗的接種，并按自愿接種原則將患者分為接種組（n=32）、未接種組（n=45）。比較兩組子宮頸HSIL復發率，分析子宮頸HSIL復發及HPV持續陽性的危險因素。結果：接種組復發1例，復發率為3.13%，未接種組復發8例，復發率為17.78%，兩組復發率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。復發組子宮頸鱗狀上皮內病變（SIL） Ⅲ級、手術切緣陽性、未疫苗接種、腺體受累、陰道鏡印象不充分及HPV16/18陽性占比均高于無復發組（P<0.05）；兩組年齡、絕經狀態、手術方式比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。logistic回歸模型分析結果顯示，SIL Ⅲ級、手術切緣陽性、陰道鏡印象不充分、HPV16/18陽性、未接種疫苗均是子宮頸HSIL復發的獨立危險因素（P<0.05）。持續感染組手術切緣陽性、病變點數≥3、HPV16/18陽性占比均高于轉陰組（P<0.05）；兩組孕次、產次、絕經狀態、錐切標本厚度及疫苗接種占比比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。病變點數≥3、HPV16/18陽性均是影響子宮頸HSIL治療后HPV持續陽性的獨立危險因素（P<0.05）。結論：接種二價HPV疫苗的子宮頸HSIL患者的復發風險明顯降低，未接種二價HPV疫苗可作為子宮頸HSIL治療后復發的獨立危險因素。

【關鍵詞】 子宮頸高級別鱗狀上皮內病變 二價HPV疫苗 復發 HPV持續陽性

Study on the Efficacy of Bivalence HPV Vaccine Inoculation after Cervical HSIL Treatment/YUAN Jianhui， XIE Tong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 135-139

[Abstract] Objective： To explore the efficacy of bivalence human papilloma viru （HPV） vaccine inoculation after cervical high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL） treatment. Method： The clinical data of 77 patients with cervical HSIL who underwent loop electrosurgical excision procedure （LEEP） of cervix or cold knife conization （CKC） of cervix in Jiangxi Maternal and Child Health Hospital from January 2019 to December 2020 were retrospectively analyzed. All of them were recommended to inoculated bivalence HPV vaccine according to the inoculation schedule from 1 week after surgery. According to the principle of voluntary inoculation， the patients were divided into inoculated group （n=32） and uninoculated group （n=45）. The relapse rate of cervical HSIL was compared between the two groups， and the risk factors of cervical HSIL relapse and HPV persistent positive were analyzed. Result： 1 case recurred in the inoculated group， with a relapse rate of 3.13%， and 8 cases recurred in the uninoculated group ， with a relapse rate of 17.78%. There was significant difference in relapse rate between the two groups （P<0.05）. The proportions of cervical squamous intraepithelial lesion （SIL） Ⅲ grade， positive surgical incisal edge， no vaccine inoculation， glandular involvement， inadequate colposcopic impression and HPV16/18 positive in inoculated group were higher than those in uninoculated group （P<0.05）. There were no significant differences in age， menopausal status and surgical methods between the two groups （P>0.05）. logistic regression model analysis showed that SIL Ⅲ grade， positive surgical incisal edge， inadequate colposcopic impression， HPV16/18 positive and no vaccine inoculation were all independent risk factors for cervical HSIL relapse （P<0.05）. The proportions of positive surgical incisal edge， lesion number ≥3 and HPV16/18 positive in persistent infection group were higher than those in negative conversion group （P<0.05）， there were no significant differences in gravidity， parity， menopausal status， conization specimen thickness and vaccine inoculation between the two groups （P>0.05）. The lesion number ≥3 and HPV16/18 positive were independent risk factors for persistent positive HPV after cervical HSIL treatment （P<0.05）. Conclusion： The relapse risk of patients with cervical HSIL inoculated with bivalence HPV vaccine is significantly reduced， and non-inoculation HPV vaccine can be used as an independent risk factor for relapse after cervical HSIL treatment.

[Key words] Cervical high-grade squamous intraepithelial lesion Bivalence HPV vaccine Relapse HPV persistent positive

First-author's address： Jiangxi Maternal and Child Health Hospital， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.030

子宮頸癌是臨床常見的惡性腫瘤，近年來其發生率及死亡率均呈現出明顯增加的趨勢^[1]。目前已有研究表明，高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma viru，HR-HPV）持續感染可導致子宮頸鱗狀上皮內病變（cervical squamous intraepithelial lesion，SIL）Ⅱ、Ⅲ級的發生比例顯著增加，是子宮頸癌發生及進展的必要條件^[2]。性接觸是HPV的主要傳播途徑，此外還有密切接觸、間接接觸及母嬰傳播等^[3]。約90%的子宮頸癌和HPV感染相關，其對子宮頸癌的歸因危險度百分比可達100%，而感染HPV后的死亡風險大都是由于宮頸癌所致^[4]。HPV感染性在不同區域、不同人群及不同級別的子宮頸病變中均有所不同，然而隨著子宮頸病變嚴重程度的增加，HPV16/18比例明顯升高，世界范圍內約70%的子宮頸癌和HPV16/18相關^[5]。故預防HPV感染，特別是針對HPV16/18的有效預防及清除是降低子宮頸癌發生風險的重要環節。HPV疫苗的問世為防治子宮頸癌提供了有效的途徑，該疫苗成為世界范圍內首個用于預防腫瘤的疫苗，亦是人類首次試圖通過疫苗接種殺滅病毒感染相關的腫瘤疫苗^[6]。近年來，有研究針對HPV疫苗對已感染HR-HPV或因HR-HPV感染引起的子宮頸疾病是否具有保護作用進行了探究，然而目前關于該方面的報道研究較少。基于上述背景，本研究旨在對子宮頸高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）治療后接種二價HPV疫苗的有效性進行探究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2020年12月江西省婦幼保健院收治的77例子宮頸HSIL患者的臨床資料。納入標準：（1）通過病理組織學診斷為子宮頸HSIL；（2）SIL分級為Ⅱ、Ⅲ級；（3）年齡20～45歲；（4）行子宮頸環形電切術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）或子宮頸冷刀錐切術（cold knife conization，CKC）。排除標準：（1）心肝腎功能不全；（2）有惡性腫瘤、自身免疫性疾病；（3）凝血功能異常；（4）合并生殖系統疾病；（5）失訪。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

（1）77例患者均于本院進行子宮頸LEEP或CKC，建議術后1周開始根據接種程序進行二價HPV疫苗的接種，并對患者進行為期1年的隨訪。（2）收集患者的住院病歷資料，包括年齡、絕經狀態、產次、SIL分級、病變點數、手術方式、手術切緣狀態、陰道鏡印象、HR-HPV感染情況等資料。病變點數，即病變的范圍，高級別子宮頸病變常表現為多點病變，陰道鏡活檢后提示SIL的個數。陰道鏡印象不充分：指陰道鏡檢查不充分（子宮頸轉化區為Ⅲ型，未能充分暴露宮頸鱗狀上皮及柱狀上皮移行帶）。

1.3 觀察指標

（1）術后1年對比二價HPV疫苗接種組與未接種組子宮頸HSIL復發率。（2）分析子宮頸HSIL復發的影響因素。（3）分析HPV持續陽性（≥6個月）的影響因素。

1.4 統計學處理

用SPSS 21.0統計軟件進行統計分析。計數資料用率（%）表示，組間比較用χ²檢驗；以logistic多元回歸模型分析獨立危險因素。以P<0.05為差異有統計意義。

2 結果

2.1 接種組與未接種組子宮頸HSIL復發率對比

按二價HPV疫苗自愿接種原則將患者分為接種組（n=32）、未接種組（n=45）。接種組復發1例，復發率為3.13%，未接種組復發8例，復發率為17.78%，兩組復發率比較，差異有統計學意義（χ²=3.890，P=0.049）。

2.2 子宮頸HSIL復發的單因素分析

復發組SIL Ⅲ級、手術切緣陽性、疫苗接種、腺體受累、陰道鏡印象不充分及HPV16/18陽性占比均高于無復發組（P<0.05）；兩組年齡、絕經狀態、手術方式比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 子宮頸HSIL復發的影響因素分析

logistic回歸模型分析結果顯示，SIL Ⅲ級、手術切緣陽性、陰道鏡印象不充分、HPV16/18陽性、未接種疫苗均是子宮頸HSIL復發的獨立危險因素（P<0.05）。見表2、3。

2.4 影響子宮頸HSIL治療后HPV持續陽性的單因素分析

持續感染組手術切緣陽性、病變點數≥3、HPV16/18陽性占比均高于轉陰組（P<0.05）；兩組孕次、產次、絕經狀態、錐切標本厚度及疫苗接種占比比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 子宮頸HSIL治療后HPV持續陽性的影響因素分析

以HPV持續陽性為應變量，賦值如下：手術切緣狀態（陽性=1，陰性=0）、病變點數（≥3=1，<3=0）、HPV感染（其他HPV亞型陽性=0，HPV16/18陽性=1。病變點數≥3和HPV16/18陽性均是影響子宮頸HSIL治療后HPV持續陽性的獨立危險因素（P<0.05），見表5。

3 討論

HSIL是和子宮頸浸潤癌有關的一組癌前病變，其病變程度及病灶范圍決定了進展至子宮頸癌的可能性^[6]。若在HSIL時期予以積極有效的治療措施，則可達到有效預防子宮頸癌的目的。研究顯示，子宮頸錐切術在高級別上皮內瘤變治療當中發揮了重要的作用，其可保留女性生育能力，已廣泛應用于臨床^[7-8]。然而該手術無法完全切除病灶，仍有30%～40%的患者術后存在病灶殘留，這可導致患者術后復發風險增加^[9]。HR-HPV持續感染是誘發SIL和子宮頸浸潤癌的重要因素，而HPV疫苗的接種可明顯降低子宮頸癌發生風險，2020年西班牙一項研究顯示，接種HPV疫苗可顯著降低病變持續及復發的風險^[10]。但HPV疫苗作為手術切除后的預防輔助治療手段是否還能發揮一定的作用？有研究顯示，通過子宮頸錐切術治療后，低水平HPV感染或潛在HPV再激活等均可導致SIL病變復發，最終進展至子宮頸浸潤癌，因此患者術后接種預防性的HPV疫苗，可防止HPV再感染，有利于降低疾病復發風險^[11]。

基于此，本研究對臨床現有的32例接種二價HPV疫苗及45例未接種二價HPV疫苗患者臨床資料進行了分析，并進一步探究影響子宮頸HSIL復發的獨立危險因素，結果顯示，接種組子宮頸HSIL復發率（3.13%）較未接種組SIL（17.78%）顯著更低（P<0.05），logistic回歸模型結果顯示，SILⅢ級、手術切緣陽性、陰道鏡印象不充分、HPV16/18陽性、未接種疫苗均是子宮頸HSIL治療后復發的獨立危險因素，這與陳見美等^[11]研究結果基本一致。HPV可發揮致癌作用，尤其是HR-HPV持續感染，是宮頸組織癌變的直接啟動因素^[12]。手術切緣陽性已被證實是復發的關鍵因素，故在進行子宮頸錐切術治療的過程中需要合理設計手術的范圍，有利于減少切緣陽性率，進而降低復發率^[7，13]。陰道鏡印象不充分，患者的子宮頸轉化區就無法充分暴露于視野，Fotopoulou等^[14]研究顯示，陰道鏡印象不充分可作為復發的高危因素。研究已證實，在大部分的高級別癌前病變及子宮頸癌中均可發現HR-HPV感染，而有效的錐切術可消除HPV DNA，此外HPV DNA幾乎不會出現于SIL周圍正常鱗狀上皮內^[15-16]。

logistic風險回歸模型結果顯示，病變點數≥3、HPV16/18陽性均是影響子宮頸HSIL治療后HPV持續陽性的獨立危險因素。有報道顯示，子宮頸病變象限累及3、4個的患者，其術后SIL殘留風險較累及1、2個的患者顯著升高^[17]。病變點數≥3，提示患者病變范圍廣泛，浸潤程度比較深，導致錐切難度增加，更容易引發切緣陽性，故而HPV持續陽性可能性更大^[18]。HR-HPV持續感染是導致子宮頸病變的關鍵因素，而不同類型的HPV致病作用和清除效果亦存在明顯的差異，其中HPV16/18是最主要的致癌亞型，其轉陰相對其他較為困難，故而更可能持續陽性^[19-20]。

綜上所述，接種二價HPV疫苗的子宮頸HSIL患者復發率明顯降低，未接種二價HPV疫苗可作為子宮頸HSIL治療后SIL復發的獨立危險因素。然而本研究納入的樣本量較少，且未來接種二價HPV疫苗的人群會逐漸增多，故對于接種二價HPV疫苗后患者效果還需進一步研究。

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（收稿日期：2023-08-31） （本文編輯：陳韻）

*基金項目：江西省重點研發計劃項目（20202BBGL73067）

①江西省婦幼保健院 江西 南昌 330006

通信作者：謝彤