頸源性失眠發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

馮蕾 蔡之幸 劉帥 李菲 朱丹陽

（1.上海市閔行區(qū)華漕社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科，上海 201107；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200336）

頸源性失眠主要因頸椎退行性變、外傷或頸部肌肉勞損引起頸部關(guān)節(jié)疼痛、椎動脈供血不足及不同程度植物神經(jīng)功能紊亂而導(dǎo)致的入睡困難、早醒、睡眠時(shí)間短、睡眠質(zhì)量差等癥狀[1]。一項(xiàng)挪威HUNT研究提示：睡眠障礙使頸部慢性疼痛的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。頸源性失眠得不到及時(shí)救治不僅對患者產(chǎn)生重大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會因長期慢性頸痛對生活質(zhì)量和睡眠產(chǎn)生負(fù)面影響。筆者通過檢索并梳理相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)頸源性失眠的發(fā)病機(jī)制可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能（the hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）、腦神經(jīng)遞質(zhì)、阿片能信號通路、促炎細(xì)胞因子、運(yùn)動節(jié)段囊狀韌帶受壓、肌筋膜觸發(fā)點(diǎn)（myofascial trigger points，MTrPs）和社會環(huán)境和遺傳因素等有關(guān)[3-4]。本文對近5年來頸源性失眠的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)行梳理，歸納分析，為進(jìn)一步臨床研究提供理論依據(jù)、提供新思路。

1 頸源性失眠癥發(fā)病可能機(jī)制

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能

HPA軸是大腦的主要回路，在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，邊緣系統(tǒng)的杏仁核向下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotrophin-releasing hormone，CRH）激活HPA軸，進(jìn)而啟動垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone ，ACTH），ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)從而釋放皮質(zhì)醇[5]。皮質(zhì)醇是一種重要的分解代謝激素，通過晝夜方式釋放并在早晨達(dá)到峰值以促進(jìn)覺醒，然后穩(wěn)步下降，同時(shí)為大腦和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)提供能量[6]。皮質(zhì)醇水平長期升高會促進(jìn)葡萄糖代謝，抑制人體免疫功能，從而損傷肌肉纖維的延遲愈合，并激活大腦中樞系統(tǒng)參與疼痛調(diào)節(jié)，導(dǎo)致頸部疼痛敏感性增加，最終降低其鎮(zhèn)痛作用使疼痛狀態(tài)持續(xù)存在[7]。盡管皮質(zhì)醇分泌增加在短期內(nèi)是適應(yīng)的，但過度或長時(shí)間的皮質(zhì)醇分泌可能會對頸痛和睡眠產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

1.2 腦神經(jīng)遞質(zhì)

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)屬于中樞神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺（dopaminergic signaling，DAS）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）等。眾所周知，生物胺在中樞和外周疼痛的內(nèi)在控制和調(diào)節(jié)睡眠與覺醒方面起著至關(guān)重要的作用。

1.2.1 多巴胺能信號通路

多巴胺具有促進(jìn)和維持覺醒狀態(tài)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)，它通過芳香族氨基酸脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺，同時(shí)多巴胺的合成受到酪氨酸羥化酶的限制，被作為是一種外源性興奮劑，在腦干中縫核中就有豐富的多巴胺受體，是一個(gè)參與下行疼痛調(diào)節(jié)和睡眠調(diào)節(jié)區(qū)域。它起源于腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)致密部，并投射到與睡眠和覺醒周期相關(guān)的皮質(zhì)下和皮質(zhì)結(jié)構(gòu)。而腹側(cè)被蓋區(qū)域的損傷會導(dǎo)致對疼痛的敏感性增加，當(dāng)發(fā)生慢性疼痛時(shí)，腦干中縫核細(xì)胞失調(diào)導(dǎo)致長時(shí)間的睡眠不足和睡眠的不連續(xù)性。慢性疼痛可誘導(dǎo)多巴胺能信號發(fā)生改變從而影響腦干中縫核對睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)[8]，同樣的傷害性刺激會破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺穩(wěn)態(tài)，使多巴胺能通路從急性疼痛向慢性疼痛過渡，另外，多巴胺受體D1/D5參與啟動脊髓痛覺過敏反應(yīng)和維持病理性疼痛的可塑性的機(jī)制，以調(diào)節(jié)下行多巴胺能投射參與下行疼痛起到關(guān)鍵作用[9]。

1.2.2 5-羥色胺信號通路

5-羥色胺水平的改變有助于初級傳入神經(jīng)元的超極化或去極化，從而導(dǎo)致內(nèi)源性疼痛途徑的激活。5-羥色胺還具有促進(jìn)覺醒和抑制快速眼動睡眠的作用，可誘導(dǎo)催眠因子的合成或釋放，對慢波睡眠和快速眼動睡眠的發(fā)生起著輔助作用[10]。5-HT的神經(jīng)元向丘腦、大腦皮層和基底前腦發(fā)送上升投射參與促進(jìn)清醒狀態(tài)，同時(shí)向脊髓發(fā)送下行投射從而調(diào)節(jié)肌肉張力，引起頸部肌肉疼痛[11]。

1.2.3 去甲腎上腺素能通路

去甲腎上腺素的主要來源是藍(lán)斑（locus coeruleus，LC），藍(lán)斑通過對脊髓的投射調(diào)節(jié)下行去甲腎上腺素系統(tǒng)與脊髓對疼痛的調(diào)節(jié)，對去甲腎上腺素能核以及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueduct gray，PAG）或髓質(zhì)前腹內(nèi)側(cè)（anterior ventral medulla，RVM）的化學(xué)或電刺激將去甲腎上腺素釋放到脊髓腦脊液中，并產(chǎn)生被脊髓α2-腎上腺素能受體拮抗劑興奮的促痛作用，另外藍(lán)斑-去甲腎上腺素能系統(tǒng)通過激活位于多個(gè)皮層下結(jié)構(gòu)（包括內(nèi)側(cè)隔區(qū)、內(nèi)側(cè)視前區(qū)和外側(cè)下丘腦）內(nèi)的去甲腎上腺素β-和α1受體，發(fā)揮促進(jìn)覺醒作用[12]。

1.3 阿片能信號通路

阿片受體具有使疼痛抑制能力降低并在下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)中起主要作用，同時(shí)阿片受體位于多個(gè)調(diào)節(jié)睡眠和疼痛的細(xì)胞核團(tuán)中，包括控制睡眠-覺醒周期的視交叉上核和在下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的PAG。失眠會改變中腦邊緣回路的μ和δ阿片受體敏感性降低或內(nèi)啡肽分泌減少并下調(diào)中樞阿片受體，從而減弱μ阿片受體激動劑的鎮(zhèn)痛效果，此外，長時(shí)間剝奪快速眼動睡眠可能會使5-羥色胺能系統(tǒng)無法介導(dǎo)阿片系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[8,13]。

1.4 促炎細(xì)胞因子

睡眠不足或睡眠障礙會誘導(dǎo)低水平的全身炎癥反應(yīng)及炎癥標(biāo)志物[白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]的循環(huán)水平升高，而慢性、低度炎癥反過來參與睡眠障礙的發(fā)生和維持[14]，同時(shí)，促炎細(xì)胞因子被認(rèn)為即是炎性疼痛的重要介質(zhì)也是骨骼肌致敏誘導(dǎo)機(jī)械性超敏反應(yīng)的介質(zhì)，通過介體間接誘導(dǎo)傷害感受器敏感化，使神經(jīng)元細(xì)胞上特定受體直接激活神經(jīng)元，從而使痛覺系統(tǒng)變得敏感[15]，常見的炎性細(xì)胞因子有IL-6、IL-1、TNF-α和前列腺素（PG）等。

1.4.1 IL-6

IL-6是由骨骼肌直接合成并釋放的一種B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，IL-6及其受體在脊髓和背根神經(jīng)節(jié)中呈現(xiàn)高表達(dá)并且可以引起機(jī)械性異常疼痛[16]。有研究表明，睡眠障礙參與促炎細(xì)胞因子IL-6被激活后升高有關(guān)且長時(shí)間的睡眠障礙引起的IL-6升高更明顯[17-18]，因此促炎細(xì)胞因子IL-6與頸性失眠相關(guān)。

1.4.2 IL-1和TNF-α

IL-1是最先被確定的增強(qiáng)痛覺的細(xì)胞因子[19]。在無菌性炎癥環(huán)境下頸椎間盤退化或突出性疼痛中均表現(xiàn)出IL-1和TNF-α的高表達(dá)，兩者還會影響椎間盤衰老、自噬及增殖[20]。IL-1和TNF-α被認(rèn)為是一種睡眠調(diào)節(jié)物質(zhì)，在動物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)NREM睡眠調(diào)節(jié)中起主要作用，增加炎性細(xì)胞因子IL-1和TNF-α的含量可促進(jìn)非快速眼動的數(shù)量和強(qiáng)度，并抑制快速眼動睡眠的數(shù)量，高劑量的IL-1可以抑制睡眠[21]。

1.4.3 PG

PG是參與覺醒和疼痛的重要介質(zhì)，由不飽和脂肪酸組成，主要成份是花生四烯酸。花生四烯酸通過環(huán)氧合酶（COX）催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成PGE2。PGE2具有促進(jìn)和維持清醒狀態(tài)，其作用部位在下丘腦后部。PGE2能夠改變脊髓神經(jīng)元的谷氨酸能興奮從而釋放和減少突觸抑制誘導(dǎo)疼痛和自發(fā)性疼痛[22]。由此可見，PG是參與炎癥疼痛和睡眠覺醒的關(guān)鍵介質(zhì)。

1.5 運(yùn)動節(jié)段囊狀韌帶受壓假說

囊狀韌帶是頸椎小關(guān)節(jié)的主要穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是慢性頸痛的主要來源。長期不適當(dāng)?shù)募怪藙荽碳み\(yùn)動節(jié)段的囊狀韌帶，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加頸部肌肉張力，引起關(guān)節(jié)囊韌帶松弛導(dǎo)致潛在關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，出現(xiàn)頸部脊柱周圍疼痛，繼而導(dǎo)致失眠[23]。睡眠同樣是一種天然的肌肉松弛劑，睡眠不足后會增加肌肉骨骼疼痛。

1.6 肌筋膜觸發(fā)點(diǎn)（myofascial trigger points，MRRPS）

MRRPS參與頸源性失眠患者疼痛的整個(gè)過程，在收縮、拉伸或刺激時(shí)發(fā)生疼痛，并引起遠(yuǎn)處的牽涉性疼痛。活性MRRPS中存在中樞性致敏物質(zhì)和化學(xué)介質(zhì)（即緩激肽、血清素或P物質(zhì)）參與頸痛患者的致敏過程。睡眠不足被證明與中樞性致敏有關(guān)[4]，同時(shí)睡眠質(zhì)量與頸痛的強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)，MRRPS與疼痛強(qiáng)度、殘疾和睡眠質(zhì)量之間存在一定的相關(guān)性[24]。

1.7 社會環(huán)境和遺傳因素

近年來越來越多的證據(jù)表明，社會環(huán)境和遺傳因素參與頸源性失眠的發(fā)病。有文獻(xiàn)報(bào)道，早期睡眠障礙和慢性頸痛之間大約有60%的表型相關(guān)性可歸于遺傳因素[25]。隨著年齡的增長，遺傳因素逐漸降低，環(huán)境因素成為主導(dǎo)，慢性頸痛約有33%與環(huán)境因素有關(guān)，而慢性頸痛和睡眠障礙兩者疊加大約有5%歸因于環(huán)境因素（包括吸煙、運(yùn)動減少或基因問題等）。因此，通過預(yù)防性干預(yù)措施或其他策略改善因環(huán)境因素和遺傳因素導(dǎo)致頸痛伴有睡眠障礙變得尤為重要，值得進(jìn)一步研究。

各種證據(jù)表明，失眠和慢性頸痛之間存在雙向關(guān)系甚至是共同參與神經(jīng)生物學(xué)過程[26]，因此失眠和慢性頸痛可能共享相似或重疊的神經(jīng)生物學(xué)和分子途徑。另有研究傾向于支持慢性頸痛可能導(dǎo)致失眠的推斷[27]。

2 結(jié)語

疼痛和睡眠是人類兩種不同的生理需求，疼痛被認(rèn)為是人體的第五個(gè)生命體征，而睡眠則是生理上必不可少的個(gè)體功能，疼痛和睡眠之間的相互作用可導(dǎo)致個(gè)體的生物學(xué)和行為能力受損，可想而知頸源性失眠對生活工作帶來的負(fù)面影響。慢性頸痛導(dǎo)致睡眠質(zhì)量差，相反高質(zhì)量的睡眠可能在緩解頸痛的癥狀和恢復(fù)肌肉骨骼健康方面發(fā)揮重要作用。綜上所述，可以從多通路、多靶點(diǎn)、多角度的發(fā)病機(jī)制來早期識別和治療頸源性失眠，以及從頸源性失眠發(fā)病機(jī)制來改進(jìn)藥理學(xué)和非藥物治療方法，為臨床帶來新思路。