基于衛(wèi)氣營血理論識別與調(diào)控膿毒癥免疫狀態(tài)

艾碧琛，何宜榮

湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，湖南 長沙410208

當機體受到嚴重感染或創(chuàng)傷時，機體反應性失常可引起全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），若未得到及時控制會發(fā)展成嚴重膿毒癥或膿毒性休克，最終可能進展為多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS），以上為膿毒癥的基本進程。 膿毒癥發(fā)病過程復雜且不斷變化，臨床診治難度大。據(jù)報道，2017 年全球膿毒癥患者約4 890 萬例，其中死亡1 100 萬例，占當年全球死亡人數(shù)的19.7%[1]，膿毒癥嚴重威脅人類健康，診治形勢嚴峻，是現(xiàn)代醫(yī)學亟待解決的難題之一。

1 免疫調(diào)節(jié)紊亂是膿毒癥的免疫學實質(zhì)之一

近30 年來，全球醫(yī)學家不斷深入對膿毒癥免疫狀態(tài)的認識。 較長一段時間，學者們認為SIRS 是膿毒癥高死亡率的主要原因[2]，即著名的細胞因子風暴學說。 但是，應用Toll 樣受體（Toll-like receptor,TLR）阻滯劑、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）拮抗劑、白細胞介素1（interleukin-1, IL-1）受體拮抗劑等阻止炎癥級聯(lián)反應的藥物治療膿毒癥的效果卻不盡如人意。 這一結(jié)果表明，炎癥反應失控并不是膿毒癥最關(guān)鍵的問題。 其后，研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥的病理生理過程呈高度復雜非線性，除了全身炎癥網(wǎng)絡(luò)效應外，還有免疫功能障礙、代謝紊亂、凝血功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、基因多態(tài)性等多個方面異常[3]。

2016 年，歐洲重癥醫(yī)學協(xié)會及世界危重癥醫(yī)學協(xié)會共同擬定發(fā)布了膿毒癥3.0 定義，新定義強調(diào)膿毒癥的免疫學實質(zhì)是嚴重感染或創(chuàng)傷后機體的免疫應答失調(diào)，除了早前認識到的全身性炎癥反應，更有免疫調(diào)控紊亂，表現(xiàn)為初期以免疫過度激活為主要特征，發(fā)展至后期則出現(xiàn)廣泛免疫抑制，最終導致多臟器功能障礙[4]。 2021 年，歐洲重癥醫(yī)學會/美國重癥醫(yī)學會聯(lián)合發(fā)布的指南沿用了2016 版膿毒癥3.0 定義[5]。 早期炎癥網(wǎng)絡(luò)效應開始啟動，產(chǎn)生并釋放大量促炎介質(zhì)，免疫過度激活，機體呈高炎癥反應狀態(tài)，機體為了保持恒常性與內(nèi)穩(wěn)態(tài)，也會誘導釋放抗炎介質(zhì)引發(fā)代償性抗炎反應。 隨著病情進展，促炎介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)效應開始減弱，但代償性抗炎反應并未隨之下調(diào)，于是機體的高炎癥反應狀態(tài)轉(zhuǎn)為混合性免疫狀態(tài)[2]。 此時，促炎介質(zhì)對機體的損傷減輕，但抗炎介質(zhì)造成的損傷加重。 隨著膿毒癥病情持續(xù)發(fā)展，機體由混合性免疫狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)入免疫抑制狀態(tài)，此時免疫細胞數(shù)量減少、功能下降，在免疫抑制背景下，患者繼發(fā)性感染風險大增，這是膿毒癥死亡率最高的階段[6]。

2 免疫調(diào)節(jié)是膿毒癥的有效治療方法

膿毒癥后期，膿毒癥高炎癥反應狀態(tài)、混合性免疫狀態(tài)、免疫抑制狀態(tài)3 種不同免疫狀態(tài)序貫出現(xiàn)。準確評估膿毒癥患者免疫狀態(tài)，并進行相應免疫調(diào)節(jié)，成為醫(yī)學界普遍認可的降低膿毒癥死亡率的突破口[7]。 并且部分免疫調(diào)節(jié)治療藥物已應用于膿毒癥的臨床治療，如重組白細胞介素7（interleukin-7,IL-7）、細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）/程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）抗體、重組人γ 干擾素（recombinant interferon-γ, rIFN-γ）、胸腺素α1（thymosin α1,Tα1）等。 研究發(fā)現(xiàn)，免疫調(diào)節(jié)介入后，膿毒癥患者的機械通氣時間、ICU 住院天數(shù)、平均序貫臟器衰竭評估（sequential organ failure assessment, SOFA）評分、急性生理與慢性健康-Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation, APACHE Ⅱ）評分等指標有不同程度改善，但在降低病死率方面卻不盡如人意[8]，臨床結(jié)局還需進一步改善。 原因有兩方面：一方面，膿毒癥免疫功能動態(tài)變化，呈復雜紊亂狀態(tài)，目前的免疫調(diào)節(jié)途徑多是針對某單一因素進行調(diào)節(jié)，而無法針對復雜因素及其網(wǎng)絡(luò)效應進行多點整體調(diào)控，不能實現(xiàn)優(yōu)化治療；另一方面，膿毒癥患者群體存在異質(zhì)性，應以多種生物標志分子來評估膿毒癥的動態(tài)變化和治療效果[9]。 雖然，目前部分指標檢測提示患者的免疫狀態(tài)，如T 細胞亞群、人類白細胞DR 抗原（human leukocyte antigen DR, HLA-DR）、細胞毒性T 淋巴相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、B/T 淋巴細胞衰減因子（B and T lymphocyte attenuator, BTLA）等，但未能篩選出高特異性標志物對患者的免疫狀態(tài)進行充分解析與精準評估，未能建立反映免疫整體功能變化的指標體系。 因此，實施免疫調(diào)節(jié)時精準性欠缺，某些情況下還有可能適得其反。

3 中醫(yī)辨證論治調(diào)節(jié)免疫的優(yōu)勢

當前，膿毒癥治療的臨床結(jié)局并不理想，膿毒癥的防治期待在全球與多種重癥醫(yī)學學科進行廣泛合作，并積極應用其中經(jīng)臨床證實確有療效的治療策略，或許能進一步降低發(fā)病率與死亡率。中醫(yī)復方具有多靶點、雙向調(diào)節(jié)、整體調(diào)節(jié)等優(yōu)勢，能彌補當前免疫調(diào)節(jié)僅針對單一因素或者單一通路的不足。 與此同時，中醫(yī)學辨證論治思維蘊含系統(tǒng)理論，具有鮮明的時空觀和動態(tài)觀，并且強調(diào)個體特異性。 辨證論治是采集個體在疾病狀態(tài)下的癥狀和體征信息，通過分析和綜合，辨別患者現(xiàn)階段的病理、生理狀態(tài)，探究病變本質(zhì)。 辨證中的臟、腑、經(jīng)、絡(luò)位置，陰陽、寒熱、虛實、表里八綱屬性，或者痰、濕、瘀、毒等病理要素，是對疾病現(xiàn)階段病理實質(zhì)的多維度概括。不同的辨證要素組合，共同反映病理特點。 如腎陽虛證患者表現(xiàn)為免疫功能低下、下丘腦-垂體-靶腺軸功能紊亂；陽明腑實證患者容易出現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥相關(guān)的病理變化（外周血內(nèi)毒素、TNF-α、NO等值明顯升高，同時腸道屏障功能損傷）。 因此，可以對膿毒癥進行中醫(yī)辨證，以證型代替標志物，用證型包含的不同辨證要素反映膿毒癥的即時免疫狀態(tài)；在辨證的基礎(chǔ)上因證立法、因法出方，可以實現(xiàn)對膿毒癥免疫功能的精準調(diào)節(jié)。

4 基于衛(wèi)氣營血理論辨治膿毒癥是有效的治療策略

中醫(yī)典籍中無“膿毒癥”病名，膿毒癥的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)溫病相似；此外，膿毒癥的部分臨床表現(xiàn)可與“內(nèi)陷”“走黃”等相聯(lián)系；膿毒癥休克及MODS 等重癥，根據(jù)臨床表現(xiàn)又可與“厥證”“脫證”等相聯(lián)系。衛(wèi)氣營血辨證由清代醫(yī)家葉天士創(chuàng)立，作為溫病的辨證綱領(lǐng)有效指導臨床醫(yī)家治療多種感染性疾病300 余年。 “衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血。 ”大部分溫病始于衛(wèi)分證，繼而入氣、入營、入血，是病情由輕轉(zhuǎn)重的過程。 膿毒癥也有類似的發(fā)展軌跡，從早期發(fā)展至SIRS、再到嚴重膿毒癥或膿毒性休克、最后發(fā)展至MODS 也是動態(tài)連續(xù)過程，衛(wèi)氣營血演變與膿毒癥演變過程存在大致對應關(guān)系[10-11]，以衛(wèi)氣營血理論辨治膿毒癥是值得深入研究并應用于臨床的膿毒癥中醫(yī)治療策略[12]。

4.1 衛(wèi)、氣、營、血4 證對應膿毒癥的不同免疫狀態(tài)

近年來，眾多學者從免疫學角度對衛(wèi)氣營血辨證理論進行了研究，進一步闡明衛(wèi)氣營血證候的免疫學實質(zhì)及其與膿毒癥的相關(guān)性。衛(wèi)分、氣分、營分、血分由輕到重、由功能性失調(diào)到實質(zhì)性損害的階段性病情變化與免疫功能變化有關(guān)。如臨床觀察發(fā)現(xiàn)，呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多個系統(tǒng)的感染性疾病患者辨證屬衛(wèi)分證、氣分證。衛(wèi)分證患者IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子釋放增多，但抗炎因子還未釋放，可見其對應的免疫狀態(tài)是巨噬細胞激活的觸發(fā)應答或啟動興奮階段，免疫應答較輕微，相當于SIRS 炎性因子產(chǎn)生釋放誘導階段，炎癥反應不強，對機體的傷害較少，這可與衛(wèi)分證病淺邪輕正未傷的證候特點相應[13]。 而氣分證患者促炎因子及抗炎因子釋放均比較明顯，此期對應的免疫狀態(tài)為特異性免疫應答啟動，巨噬細胞激活促進炎癥因子大量產(chǎn)生與釋放，炎癥因子級聯(lián)放大反應開始，相當于SIRS 的細胞因子合成分泌階段，這可與氣分證病邪盛正盛，邪正劇爭的證候特點相應[14]。 余勰等[15]發(fā)現(xiàn)，當膿毒癥患者病情從氣分證進入營分證，再到血分證，分化簇（cluster of differentiation, CD）14+、HLADR 表達水平隨之呈下降趨勢，同時其28 天死亡因素回歸分析提示，可以通過衛(wèi)氣營血辨證來評估膿毒癥患者免疫狀態(tài)及預后；閆春江等[16]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者的APECHE Ⅱ評分與衛(wèi)、氣、營、血4 證呈正相關(guān)，但CD3+、CD4+、CD8+的數(shù)量與衛(wèi)、氣、營、血4 證呈負相關(guān)。戴林峰等[17]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥氣分證、營分證、血分證三組患者APACHE Ⅱ評分逐漸增高，其中血分證APACHE Ⅱ、SOFA 評分最高、死亡率也最高，血分證免疫功能以抑制為主。

綜上所述，溫病衛(wèi)、氣、營、血4 證對應膿毒癥不同的免疫狀態(tài)，可以采用衛(wèi)氣營血理辨證識別膿毒癥機體的免疫狀態(tài)。

4.2 衛(wèi)、氣、營、血4 證治法能調(diào)節(jié)膿毒癥免疫狀態(tài)

“在衛(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣……入血就恐耗血動血，直須涼血散血。 ”葉天士在《溫熱論》中提出衛(wèi)、氣、營、血4 證治療大法，也是醫(yī)學家論治溫病沿用至今的重要原則。研究發(fā)現(xiàn)，氣分證的基本治法清法，可以拮抗內(nèi)毒素、抑制多種炎癥介質(zhì)生成與釋放，減輕炎癥反應[18-19]；清營湯能增加C3、C4 含量、降低免疫球蛋白IgG 含量，而對機體的免疫功能發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用[20]。 本研究團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，汗法（運用銀翹散）能減少膿毒癥衛(wèi)分證促炎因子釋放，從而減輕炎癥、緩解病情[21]；清法（運用涼膈散）能同時抑制膿毒癥氣分證促炎因子及抗炎因子的釋放，從而緩解氣分證癥狀。以上研究結(jié)果表明，溫病學衛(wèi)、氣、營、血4 證的治法對相應的膿毒癥免疫狀態(tài)有調(diào)節(jié)作用。

5 基于衛(wèi)氣營血理論識別與調(diào)節(jié)膿毒癥免疫狀態(tài)的優(yōu)勢

5.1 中醫(yī)學思維特點

中醫(yī)學的思維特點在于整體觀與辨證論治。 中醫(yī)辨證思維獨具特色，通過抽象、理論、邏輯的分析，發(fā)現(xiàn)疾病本質(zhì)。 醫(yī)者運用望、聞、問、切等手段收集疾病相關(guān)信息，以中醫(yī)理論為指導、以中醫(yī)辨證思維對收集到的信息進行綜合分析，進而作出證的診斷[22]。辨證的思維過程與現(xiàn)代信息論方法相通，即綜合考察復雜事物的信息流程，從中認識該事物的整體性能[23]。 并且，從復雜性科學角度來看，這也屬于中醫(yī)學獨特的多因素非線性分析認識方法——“狀態(tài)分析與處理”的體現(xiàn)，借助狀態(tài)分析與處理法解決膿毒癥發(fā)生過程中免疫功能不斷變化的“動”與研究某一階段免疫功能時需要相對“靜”的矛盾[24]。 以中醫(yī)學的衛(wèi)氣營血辨證來識別膿毒癥不斷變化的免疫狀態(tài)可為值得一試的新途徑。 當患者處于膿毒癥前驅(qū)期或急性典型期之早期，出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、呼吸急促、心動過速等癥狀和體征時，根據(jù)以上臨床表現(xiàn)可辨為溫病衛(wèi)分證，衛(wèi)分證的病機特點病淺邪輕正未傷，此時患者相應機體免疫狀態(tài)為免疫激活，多種促炎因子釋放，抗炎因子釋放暫未啟動，這是對膿毒癥此階段病理的綜合認識，并不局限于某單一因素或單一通路的變化； 若患者進入膿毒癥急性典型期或者SIRS 階段，出現(xiàn)高熱、口渴、煩躁、尿頻、尿痛等癥狀，根據(jù)臨床表現(xiàn)可辨為氣分證，邪盛正盛，邪正劇爭，其相應的免疫狀態(tài)為免疫亢進，包括大量促炎及抗炎因子釋放，促炎反應與代償性抗炎反應同時發(fā)生、持續(xù)發(fā)展，這同樣是對此階段膿毒癥病理的綜合性認識。 相比從具體的因子或具體的通路去認識膿毒癥而難以得到全面、完整的結(jié)果，中醫(yī)辨證之法更精準。

5.2 衛(wèi)氣營血辨治具有精準調(diào)節(jié)性

準確辨證之后再基于證來立法處方進行相應治療。 本團隊前期研究發(fā)現(xiàn)[19]，根據(jù)“在衛(wèi)汗之可也”，以泄衛(wèi)透表法（銀翹散）治療膿毒癥衛(wèi)分證，發(fā)現(xiàn)其可抑制促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β 的產(chǎn)生與釋放；根據(jù)“到氣才可清氣”，以清解氣熱法（涼膈散）治療膿毒癥氣分證，發(fā)現(xiàn)其可同時下調(diào)促炎因子IL-1β、TNF-α 等因子及抗炎因子IL-10 的表達，采用中醫(yī)藥辨證治療能同時對多個因子進行整體調(diào)控，而不是僅對單一因子或者單一通路進行調(diào)控；研究還發(fā)現(xiàn)，若在衛(wèi)分證用涼膈散來清，或者在氣分證用銀翹散來汗，并不能抑制相應炎癥因子釋放。清法治療膿毒癥衛(wèi)分證，可能會使邪氣被涼遏而無法外透，而銀翹散的辛涼解表之法才更合適；病至氣分證使用汗法，不能清解氣分證熾盛的陽熱。說明以衛(wèi)氣營血理論辨治膿毒癥具有精準特性，可對膿毒癥不同階段的不同免疫狀態(tài)實施精準調(diào)節(jié)。

5.3 衛(wèi)氣營血辨證具有靈活包容性

衛(wèi)氣營血辨證并非只能辨別膿毒癥免疫狀態(tài)的衛(wèi)、氣、營、血4 證。 中醫(yī)辨證具有靈活性和包容性，能應對臨床千變?nèi)f化的病理狀態(tài)。 當患者病情處于膿毒癥非典型階段，如當患者處于膿毒癥早期向SIRS轉(zhuǎn)變過程中，或者處于SIRS 轉(zhuǎn)向嚴重膿毒癥或膿毒癥休克的進程中，或者即將發(fā)生MODS 又尚未完全發(fā)展為MODS，此類情況會因為無高特異性預警標志物來提示各種免疫狀態(tài)之間變化的“拐點”，進而不能準確進行免疫調(diào)節(jié)，此為當前實施膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的難點之一。 然而無論病情如何復雜，中醫(yī)仍可根據(jù)機體即時的臨床表現(xiàn)進行辨證，或可辨為衛(wèi)氣同病、氣營兩燔、熱入營血等證，并分別施以對應的清氣解表、氣營兩清、清營涼血等治法。總之，不論病情怎樣變化，中醫(yī)始終能因證立法，因法施方，體現(xiàn)中醫(yī)在緩解復雜疾病癥狀、改善預后、提高患者生存質(zhì)量等整體治療的優(yōu)勢。

6 結(jié)語

近20 年，學者們開展以中醫(yī)藥辨治膿毒癥的實驗與臨床研究，遺憾的是圍繞某一辨證法辨治膿毒癥較為系統(tǒng)的實驗研究及臨床研究寥寥無幾，未能盡現(xiàn)中醫(yī)辨證體系的優(yōu)勢。

衛(wèi)氣營血辨證并非一定是膿毒癥最佳的中醫(yī)辨治方法，臨床中不乏有醫(yī)家擅用六經(jīng)辨證、臟腑辨證辨治膿毒癥[9]，但衛(wèi)氣營血辨證是值得進一步深入研究并應用于臨床的辨證方法。 本文以衛(wèi)氣營血辨證為例，淺探以中醫(yī)辨證論治調(diào)理膿毒癥免疫功能的可能性及優(yōu)勢。 目前，中醫(yī)辨證存在規(guī)范化、客觀化、精準性不足，主觀性較大，缺乏對微觀層次的認識等[25]。未來，將現(xiàn)代醫(yī)學的精準醫(yī)療與中醫(yī)辨證論治有機融合，二者取長補短，將宏觀與微觀、局部與整體、分析與綜合緊密結(jié)合，對提高膿毒癥臨床療效將大有裨益。