1 例注射用奧美拉唑鈉致過敏性休克病例的治療分析

田亮玉，馬紅超，趙高亮，李文茜

奧美拉唑為胃壁細胞質(zhì)子泵抑制劑，可作用于胃黏膜上皮細胞，特異性抑制胃壁細胞H+/K+-ATP 酶活性，從而有效抑制胃酸分泌。由于H+/K+-ATP 酶是胃壁細胞泌酸的最后一個過程，故本品抑酸能力強大。奧美拉唑不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，還能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌；此外對于由二丁基環(huán)腺苷酸刺激引起的胃酸分泌也具有強而持久的抑制作用［1-2］。

隨著注射用奧美拉唑鈉在臨床上的廣泛應(yīng)用［3-6］，其藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）相關(guān)報道也日益增多［7］，癥狀大多較輕微，停藥后即可自行消失，不影響患者的治療效果。但其也具有罕見的不良反應(yīng)，如過敏性休克、可逆性精神錯亂、激動、攻擊性行為、抑郁、幻覺、血管性水腫、發(fā)熱、支氣管痙攣、間質(zhì)性腎炎、出汗增多、外周水腫、視力模糊、味覺失常和低鈉血癥等，癥狀較重，甚至可危及患者的生命安全。目前，奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）引起的過敏反應(yīng)和過敏性休克已有報道［8-11］，分析引起過敏反應(yīng)的原因與個體因素、給藥途徑不適宜、超適應(yīng)癥用藥、溶媒用量不適宜、給藥劑量過大及聯(lián)合用藥不合理等有關(guān)。基于此，本研究通過介紹1 例注射用奧美拉唑鈉致藥物過敏性休克的病例，闡述其藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，分析其過敏原因，以期為注射用奧美拉唑鈉的臨床安全使用及發(fā)生藥物過敏性休克時的處理措施提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男性，25 歲，身高175cm，體重63kg，主訴因“藥物過敏致休克1h 余”于2023 年2 月22 日13 點3 分收住入某院。患者因發(fā)熱、打嗝至當?shù)卦\所就診，入院前1h 靜脈滴注注射用奧美拉唑鈉約5min 后，突發(fā)惡心嘔吐、出汗、全身麻木、心慌、視物模糊20min，隨即意識喪失。診所先后2 次肌內(nèi)注射鹽酸腎上腺素注射液，靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液，同時撥打120 至該院就診。因患者病情不穩(wěn)定，急診行實驗室檢查后，以“過敏反應(yīng)、發(fā)熱”為診斷，由急診收入綜合內(nèi)科。入科癥見：神志清、精神差、頭暈、咽痛、心慌、惡心嘔吐、軀干及四肢布滿紅疹、肢體顫抖、周身乏力；平素納眠可，二便調(diào)。既往史：患者平素體健，無冠心病、高血壓等疾病史，無傳染病史；無食物、藥物過敏史；個人史、婚育史、家族史無特殊。

體格檢查：體溫38.2℃、呼吸22 次/min、脈搏106 次/min、血壓135/85mmHg；神志清、表情痛苦、被動體位、查體合作；全身皮膚黏膜無黃染，軀干及四肢布滿紅疹；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，無外耳道分泌物；口唇干燥，扁桃體Ⅱ度腫大，表面潰瘍點5～6 個，咽部充血，扁桃體水腫；頸部無抵抗，甲狀腺正常；呼吸頻率偏快，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心前區(qū)無隆起，無異常搏動，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音；腹部叩診呈鼓音，腹部移動性濁音陰性；腸鳴音3次/min，無氣過水聲；雙腎區(qū)無叩擊痛。

輔助檢查：①入科心電圖示：竇性心動過速、電軸不穩(wěn)、異常心律心電圖。②急診查電解質(zhì)：鉀3.32mmol/L 偏低。③紅細胞沉降率測定：正常。④凝血5 項：D-二聚體測定0.94mg/L 偏高。⑤血常規(guī)：淋巴細胞百分比（53.51%）偏高；中性粒細胞百分比（38.90%）偏低；嗜酸性粒細胞百分比（0.2%）偏低；紅細胞（5.84×1012/L）偏高；血紅蛋白（168g/L）偏高；紅細胞壓積（50.0%）偏高；淋巴細胞計數(shù)（4.72×109/L）偏高；單核細胞計數(shù)（0.64×109）偏高；血小板分布寬度（10.4%）偏低。⑥免疫常規(guī)：C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）定量測定（11.40mg/L）偏高。⑦肺炎2 項：肺炎支原體IgM 和肺炎衣原體IgM 正常。⑧流感病毒抗原檢測：甲型流感病毒抗原檢測陽性。⑨肝功檢測：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（40.4U/L）偏高；血清總蛋白（58.5g/L）偏低。⑩腎功檢測：尿酸（460μmol/L）偏高；胱抑素C（1.35mg/L）偏高。

入院診斷：①中醫(yī)診斷：藥毒類病、藥毒內(nèi)陷證。②西醫(yī)診斷：過敏反應(yīng)、發(fā)熱、低鉀血癥及流行性感冒。

2 診療過程

入院第1 天：脈搏106 次/min，血壓135/85mmHg，內(nèi)科Ⅰ級護理，心電監(jiān)護、測體溫、脈搏、呼吸、血壓、血氧飽和度、間斷低流量吸氧2L/min，完善相關(guān)檢查過敏原綜合組特異性IgE 抗體（明確過敏原、規(guī)避后期過敏風險）。給予患者治療如下：蒲地藍消炎口服液［濟川藥業(yè)集團有限公司，國藥準字Z20030095，規(guī)格：每支裝10ml（相當于飲片10.01g）］、中藥湯劑［方含金銀花15g、連翹12g、淡豆豉12g、炒牛蒡子12g、淡竹葉12g、蘆根20g、黃芩片12g、石膏30g（先煎）、山豆根10g、玄參10g、醋北柴胡12g、荊芥12g（后下）、薄荷6g（后下）、葛根15g、地膚子10g、甘草10g，取3 劑，每日1劑，水煎400ml，早晚各200ml 溫服］、地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H37021969，規(guī)格1ml∶5mg）、葡萄糖注射液（河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準字H41022251，規(guī)格：500ml∶25g；河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準字H20023820，規(guī)格：100ml∶5g）、維生素C 注射液［上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，國藥準字H20053054，規(guī)格：5ml∶1g］、乳酸鈉林格注射液（山東威高藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20044239，規(guī)格500ml）靜脈滴注以抑制變態(tài)反應(yīng)、降低毛細血管通透性、維持水電解質(zhì)平衡；口服氨咖黃敏膠囊（四川依科制藥有限公司，國藥準字H51023456，規(guī)格：復方）、氯雷他定片（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準字H20040393，規(guī)格10mg）退熱、抗過敏治療。

入院第2 天：體溫36.3℃、脈搏80 次/min、呼吸17 次/min、血壓118/69mmHg；神志清、頭暈、咽痛；左側(cè)扁桃體紅腫、潰瘍縮小，右側(cè)扁桃體紅腫減輕；心慌、惡心欲吐基本緩解，軀干及四肢紅疹減退，周身乏力。檢查分析：心電圖、血常規(guī)、凝血5 項異常，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及心肌酶5 項，考慮是過敏反應(yīng)導致的應(yīng)激性反應(yīng)。電解質(zhì)檢查結(jié)果提示患者血鉀低。CRP 定量測定偏高，為炎癥表現(xiàn)。流感病毒抗原檢測結(jié)果提示患者甲型流感病毒感染。患者自備磷酸奧司他韋膠囊口服，給予患者麻仁丸（武漢太福制藥有限公司，國藥準字Z42021844）以潤腸通便，停用地塞米松磷酸鈉注射液和氨咖黃敏膠囊。

入院第3 天：體溫36.6 ℃、脈搏81 次/min、呼吸18 次/min、血壓112/64mmHg；咽痛、左右側(cè)扁桃體紅腫緩解，表面潰瘍點基本愈合；無心慌及惡心嘔吐，軀干、四肢紅疹減退，周身乏力緩解。血常規(guī)復查：淋巴細胞百分比（54.71%）偏高，中性粒細胞百分比（38.10%）偏低，血小板分布寬度（9.5%）偏低；生化常規(guī)復查：電解質(zhì)；臨檢常規(guī)：凝血5 項；免疫常規(guī)：CRP 定量測定，均正常。患者病情呈好轉(zhuǎn)趨勢，要求出院，于2023 年2 月24日出院。

3 用藥分析

患者因發(fā)熱、打嗝至診所就診，醫(yī)生給予注射用奧美拉唑鈉40mg 溶于100ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注以緩解打嗝癥狀，輸注約5min 患者突發(fā)惡心嘔吐、出汗、全身麻木、心慌、視物模糊等癥狀，隨即意識喪失。按照《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導原則》（2020 年版）［12］，不同的PPIs 制劑治療各種酸相關(guān)性胃腸道疾病的適應(yīng)癥有所差異（表1）。診所醫(yī)生在患者無明確相關(guān)診斷的情況下，給予注射用奧美拉唑鈉屬于超適應(yīng)癥用藥，導致患者出現(xiàn)罕見過敏性休克不良反應(yīng)，經(jīng)停藥及抗休克治療后患者生命體征平穩(wěn)，癥狀好轉(zhuǎn)。

表1 不同質(zhì)子泵抑制劑注射劑的適應(yīng)癥［12］

分析注射用奧美拉唑鈉導致藥物過敏性休克的原因可能為：①PPIs 致過敏性休克的機制可能與IgE 介導的Ⅰ型超敏反應(yīng)有關(guān)［11］。Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制為IgE 類特異性抗體可與肥大細胞和嗜堿性粒細胞上的IgE 的Fc 段受體結(jié)合，使上述細胞處于活化狀態(tài)，分泌多種生物活性介質(zhì)，導致機體功能紊亂。與Ⅰ型超敏反應(yīng)有關(guān)的疾病包括：變異性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、過敏性哮喘（外源性）、蕁麻疹、食物引起的胃腸道反應(yīng)、全身性過敏反應(yīng)和過敏性休克。患者檢查過敏原綜合組特異性IgE 抗體顯示陰性，提示該患者過敏性休克的機制與PPIs 致過敏性休克的機制無關(guān)。②可能與個人體質(zhì)有關(guān)［13-18］。患者入院前甲型流感病毒感染數(shù)天（入院前居家自檢），入院時伴隨發(fā)熱癥狀，患者機體可能處于病毒感染后的應(yīng)激狀態(tài)，因此發(fā)生不良反應(yīng)考慮與患者的體質(zhì)有關(guān)。

4 討論

近年來，為保證用藥安全有效，鑒于已上市的注射用奧美拉唑鈉存在較多的配伍禁忌及嚴重不良反應(yīng)，國家藥品監(jiān)督管理局已修訂注射用奧美拉唑鈉藥品說明書，同時發(fā)布了《關(guān)于修改注射用奧美拉唑鈉說明書的通知》［19］。奧美拉唑口服吸收良好，而注射用奧美拉唑鈉在穩(wěn)定性和配伍等方面存在風險，如本研究中患者輸注該藥品前未使用其他藥物，且曾口服過奧美拉唑腸溶膠囊，未出現(xiàn)不適反應(yīng)，現(xiàn)使用注射用奧美拉唑鈉出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。提示醫(yī)生應(yīng)關(guān)注和重視其安全問題，遵守給藥原則：能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈注射，慎用靜脈滴注，應(yīng)在可能的情況下盡量使用口服制劑。

本研究中患者出現(xiàn)藥物過敏性休克的主要原因為超適應(yīng)癥用藥。而相關(guān)研究表明［20-21］，PPIs 的不合理使用可能會引起藥品不良反應(yīng)和耐藥性的發(fā)生。臨床藥師通過審查PPIs 處方發(fā)現(xiàn)［22-25］，PPIs不合理使用的原因有藥物劑量過大、使用頻率過高、無適應(yīng)癥及治療時間過長。臨床醫(yī)生是否合理使用PPIs 主要取決于：①臨床醫(yī)生能否準確判斷患者的適應(yīng)癥及治療效果；②臨床醫(yī)生是否嚴格按照藥品說明書及用藥指導原則使用。臨床藥師是否做到PPIs 合理使用的監(jiān)測主要取決于：①臨床藥師執(zhí)行藥學監(jiān)護時，能否判斷臨床醫(yī)生為患者制定的給藥方案合適。②是否向患者做好藥品安全使用的宣教工作。③能否及時監(jiān)測ADR 的發(fā)生。由于國內(nèi)外臨床診療指南、專家共識和指導原則多從治療角度闡述PPIs 的應(yīng)用，目前涉及PPIs 合理使用、優(yōu)化建議及藥學規(guī)范的內(nèi)容仍較少［26］。

針對上述研究結(jié)果，本文對奧美拉唑臨床安全合理使用提出如下建議：①強化標準約束力，嚴格要求臨床醫(yī)生按照使用標準及藥品說明書優(yōu)化PPIs的合理使用。②嚴格遵守5 個正確用藥原則，即正確時間、正確劑量、正確藥物、正確給藥途徑、正確患者。③完善病歷書寫，詳細了解患者過敏史、用藥史、疾病史等相關(guān)信息，同時應(yīng)對發(fā)生用藥過敏患者的病歷做好詳細記錄，并給予重點提示。④加強臨床藥學服務(wù)，要求臨床藥師協(xié)助臨床醫(yī)生積極參與PPIs藥物治療方案設(shè)計，開展患者用藥的藥學監(jiān)護、用藥咨詢、用藥教育及不良反應(yīng)監(jiān)測工作。⑤做好宣傳回訪工作，臨床醫(yī)生、護士應(yīng)做好出院后的回訪工作，以保障患者的后續(xù)用藥安全。⑥對于流感期發(fā)熱患者的安全用藥，一是嚴格遵循醫(yī)囑，按藥品說明書服用；二是注意在自行服用藥物時不要重復用藥，避免多種藥物聯(lián)合使用，以免引起藥物過量所出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)；三是在服藥之后，若出現(xiàn)不適，應(yīng)及時就醫(yī)，就診時要帶好藥盒以及記清楚服用的藥量，并向醫(yī)生詳細說明。