艾曲泊帕聯合重組人血小板生成素在免疫性血小板減少癥患兒中的應用

方華，何璐偉，汪運鵬，張蕾，李紅

原發免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP），是一種由免疫介導的血小板破壞增加或巨核細胞成熟障礙以單純血小板減少為主要特征的獲得性自身免疫性出血性疾病，是臨床最常見出血性疾病之一［1］。由于兒童免疫系統尚未發育完善，為ITP 的高發人群。當發生ITP后，患兒常出現皮膚、黏膜或內臟的廣泛出血，甚至出現危及生命的顱內出血，使患兒生命安全受到極大威脅［2-4］。目前，臨床上ITP 以糖皮質激素和靜注人免疫球蛋白為經典的一線治療方案，也可以聯合重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治療，但經典一線治療方案聯合rhTPO 治療后，仍有很多患兒未達到理想治療目標而發展為慢性ITP［4-5］。艾曲泊帕是一種促血小板生成素受體激動劑，對TPO 受體的釋放具有促進作用，可加快血小板生成，其在成人ITP 治療方面取得了較好的治療效果［6］，因此推斷其在兒童ITP 治療方面也有一定療效。而艾曲泊帕聯合rhTPO 對兒童ITP 治療的臨床療效是否優于單藥rhTPO 鮮有報道。基于此，本研究通過觀察艾曲泊帕聯合rhTPO 與單用rhTPO 對ITP 患兒的臨床指標，以期探索其在ITP 患兒中的應用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年7 月～2022 年7 月在某院治療的ITP 患兒92 例作為研究對象。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組46 例。對照組：男性27 例，女性19 例；年齡4～15 歲，平均年齡（9.74±2.35）歲；體重21～48kg，平均體重（34.31±4.72）kg。觀察組：男性26 例，女性20 例；年齡4～15 歲，平均年齡（9.83±2.37）歲；體重20～48kg，平均體重（34.68±4.75）kg。兩組患兒一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過該院倫理委員會批準（倫理批號：hnxy20190163）。本研究患兒家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：①符合兒童ITP 診斷標準者［7］。②血小板計數不超過20×109/L 者。③依從性良好者。

排除標準：①存在先天性心臟病者。②伴有其他血液系統疾病者。③存在甲狀腺疾病等導致血小板降低者。④存在脾腫大者。

1.2 治療方法

所有患兒均給予抗感染、止血、保護胃黏膜等基礎治療。對照組：皮下注射重組人血小板生成素注射液（沈陽三生制藥有限責任公司，國藥準字S20050048，規格15 000U/1ml）300U/（kg·d），qd，2 周為1 個療程，血小板計數達到100×109/L 停止給藥。觀察組：皮下注射rhTPO 聯合口服給予艾曲泊帕乙醇胺片［Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字H20170387，規格25mg（按C25H22N4O4計）］治療，艾曲泊帕起始劑量：25mg/d，qd，餐前1h 口服，治療1 周后調整藥物用量不低于75mg/d；rhTPO 用藥方式同對照組，2 周為1 個療程，血小板計數升至100×109/L 停止給藥。

1.3 觀察指標

（1）血小板計數：分別在治療前、治療后1、2周和4 周采集兩組患兒靜脈血5ml，Sorvall LYNX 4000 高速離心機（賽默飛世爾科技公司）3000r/min（4 ℃）離心15 min。分離后采用Sysmex XE-2100 全自動血細胞分析儀（日本希森美康株式會社）檢測血小板計數。

（2）免疫球蛋白水平：在治療前后抽取患兒肘靜脈血5ml，離心分離血清。取上清液，采用SpectraMax iD3 多功能酶標儀（美谷分子儀器有限公司）檢測免疫球蛋白水平，即血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG 和IgM。試劑盒由上海威奧生物科技有限公司提供。

（3）炎癥因子水平：在治療前后抽取患兒肘靜脈血5ml，離心分離血清。取上清液，采用化學發光法檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素4（interleukin，IL-4）和干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）水平。試劑盒由上海威奧生物科技有限公司提供。

（4）臨床療效情況：參照《兒童原發性免疫性血小板減少癥診療規范》（2019 年版）［8］評估。①顯效：血小板計數≥100×109/L，且無出血。②有效：血小板計數（30～100）×109/L，且比基礎血小板計數增加2 倍，且無出血。③無效：治療后患兒血小板計數變化不明顯或有出血。臨床總有效率（%）=顯效率+有效率。

（5）不良反應發生情況：對所有患兒治療期間發生惡心、發熱、頭暈、白細胞減少等不良反應進行記錄。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗行組間比較，重復測量數據用重復測量方差分析。計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗行組間比較。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患兒血小板計數比較

治療前，兩組患兒血小板計數比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后1、2 周和4 周，兩組患兒血小板水平較治療前均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患兒血小板計數比較 n=46，±s，×109/L

表1 治療前后兩組患兒血小板計數比較 n=46，±s，×109/L

與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對照組比較，b：P﹤0.05。下同

組別治療前治療后1 周治療后2 周治療后4 周對照組15.68±4.5125.14±5.63a34.23±6.71a70.39±10.24a觀察組15.29±4.4230.05±5.57ab41.19±6.65ab83.18±10.05ab F時間，P 時間F=1303.000，P＜0.001 F 組間，P 組間F=68.130，P＜0.001 F 交互，P 交互F=13.730，P＜0.001

2.2 治療前后兩組患兒免疫球蛋白水平比較

治療前，兩組患兒免疫球蛋白水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患兒免疫球蛋白水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患兒免疫球蛋白水平比較 n=46，±s，g/L

表2 治療前后兩組患兒免疫球蛋白水平比較 n=46，±s，g/L

IgAIgGIgM治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組2.43±0.244.85±0.59a9.78±1.2111.25±1.78a0.48±0.100.85±0.14a觀察組2.36±0.255.62±0.56ab9.85±1.1913.48±1.73ab0.45±0.110.98±0.13ab t 值1.3703.9190.2806.0931.3694.615 P 值0.1740.0000.7800.0000.1750.000組別

2.3 治療前后兩組患兒炎癥因子水平比較

治療前，兩組患兒炎癥因子水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患兒TNF-α和INF-γ水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）；IL-4 水平升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患兒炎癥因子水平比較 n=46，±s，ng/L

表3 治療前后兩組患兒炎癥因子水平比較 n=46，±s，ng/L

TNF-αIL-4INF-γ治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組86.65±12.65 23.41±5.59a0.69±0.110.97±0.16a7.62±1.666.45±1.53a觀察組87.39±13.58 18.57±4.73ab0.67±0.121.16±0.15ab7.74±1.585.68±1.44ab t 值0.2704.4830.8335.8760.3552.486 P 值0.7870.0000.4090.0000.7230.015組別

2.4 臨床療效比較

觀察組患兒臨床治療總有效率（95.65%）高于對照組（80.43%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患兒臨床療效比較 n=46，n（%）

2.5 不良反應發生情況比較

觀察組不良反應總發生率（8.70%）低于對照組（13.04%，P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患兒不良反應發生情況比較 n=46，n（%）

3 討論

ITP 是臨床常見的血小板減少類疾病，常由免疫功能異常導致血小板被過度破壞或巨核細胞產生的血小板減少而引起［9-10］。目前，臨床上治療ITP 主要目標為提升患兒血小板計數，并使其維持在正常水平，降低內出血發生率［11］。ITP 的臨床常見藥物有免疫球蛋白抑制劑、rhTPO 和糖皮質激素等，雖然相關藥物可有效提高人體內血小板計數，但是容易產生耐藥性，且伴隨如胃黏膜損傷等并發癥［12-13］，因此亟需尋找一種新型治療方法。

艾曲泊帕作為一種新型血小板受體激動劑，其在促進血小板生長方面效果較好，可作用于血小板生成素受體，促進巨核細胞增生，提高巨核細胞的產板能力［14］。而rhTPO 具有刺激巨核細胞生成的作用［15］，在促進血小板生成方面兩者具有協同作用。本研究結果顯示，艾曲泊帕聯合rhTPO 較單用rhTPO 治療ITP 患兒的血小板計數升高。治療后觀察組1、2 周和4 周的血小板計數均高于對照組，且觀察組患兒臨床治療總有效率高于對照組，這與楊冉等［16］的研究結果相符。同時，齊彥等［17］對血液腫瘤化療所致ITP 成人患者進行觀察，所有患者經常規治療后，分別給予單用rhTPO 和rhTPO聯合艾曲泊帕治療，結果顯示與單用rhTPO 治療相比，rhTPO 聯合艾曲泊帕治療后患者血小板計數升高幅度更大，表明聯合治療可以提高成人ITP 患者血小板計數，進一步確認了rhTPO 聯合艾曲泊帕對ITP 患兒血小板的改善效果更顯著。IgA、IgG 和IgM 為人體免疫球蛋白，其水平變化可反映人體免疫功能的變化［18］。本研究結果顯示，艾曲泊帕聯合rhTPO 治療后，患兒免疫球蛋白水平提高，這與李金銘等［19］的研究結果相符，表明兩藥聯用可有效調節ITP 患兒的免疫功能水平。

相關研究提示［20］，ITP 的發展與Th1/Th2 細胞比例失衡和病毒感染關系密切。INF-γ與Th1 細胞相關，IL-4 與Th2 細胞相關，而病毒感染機體后單核巨噬細胞可分泌TNF-α等大量炎癥因子［20］。本研究結果顯示，治療后觀察組TNF-α和INF-γ水平均較對照組更低，IL-4 較對照組更高，這與蘇杰等［21］的研究結果相符。表明艾曲泊帕與rhTPO治療可調節患兒Th1/Th2 細胞比例失衡狀態，并通過減少炎癥因子釋放來有效調節機體免疫狀態。劉丹等［22］的研究發現ITP 患兒在治療期間可出現惡心、發熱、頭暈和白細胞減少等不良反應；劉蘇等［23］對艾曲泊帕治療兒童造血干細胞移植后血小板減少癥的療效與安全性進行分析，結果顯示患兒均無艾曲泊帕相關藥品不良反應。本研究結果顯示，觀察組不良反應總發生率（8.70%）低于對照組（13.04%），無統計學差異，提示對于ITP 患兒治療兩藥聯用不會增加額外的不良反應，治療安全性較高。但本研究也存在一定的局限和不足，如研究樣本量較少，未來還需通過大樣本研究來證實。

綜上所述，與單用rhTPO 相比，艾曲泊帕聯合rhTPO 治療可進一步提升ITP 患兒臨床療效，提高血小板計數，降低出血風險，并可改善免疫功能和炎癥因子水平，且治療安全性較高。