司美格魯肽聯合二甲雙胍對2 型糖尿病患者血糖控制達標率及心肌酶譜的影響

郭敬，施偉生，孫高潔，李俊霞，李翠柳

2 型糖尿病是臨床上較為常見的一種全身代謝性疾病，其主要特征為慢性高血糖，臨床表現為多飲、多食、多尿及體重減輕。2 型糖尿病具有較多的并發癥，可累及全身各個器官，具有高發病率、高病死率和高致殘率的特點［1-2］。相關研究統計［3］，我國約有1.14 億糖尿病患者，位居全球首位，2 型糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢。因此，給予2 型糖尿病患者及時有效的治療至關重要。

二甲雙胍為口服降糖藥，其主要通過增加組織對胰島素的敏感性，抑制肝糖異生發揮降血糖作用。由于單用二甲雙胍治療的患者仍有部分未達到個體化的血糖控制目標，故臨床常建議使用二甲雙胍的同時給予其他藥物輔助治療［4-5］。司美格魯肽為新型長效胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑，其主要通過調節β細胞的增殖、再生和凋亡增強胰島素的分泌，同時還可模擬胰島素的效果以抑制胰高血糖素，進而發揮降血糖作用［6］。目前，相關司美格魯肽聯合二甲雙胍治療2 型糖尿病患者的研究較少。基于此，本研究旨在探討司美格魯肽聯合二甲雙胍對2 型糖尿病患者血糖控制達標率、心肌酶譜等的影響，以期為臨床治療2 型糖尿病患者提供數據支持。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1～9 月某院收治的90 例2 型糖尿病患者作為研究對象，采用簡單隨機抽樣法分為觀察組和對照組，每組45 例。觀察組：男性24 例，女性21 例；年齡35～73 歲，平均年齡（51.56±7.63）歲；病程1～7 年，平均病程（5.24±1.15）年；體重指數（body mass index，BMI）19.36～26.18kg/m2，平均BMI（23.84±2.52）kg/m2；合并高血壓者8 例，合并冠心病者5 例。對照組：男性19 例，女性26 例；年齡37～70 歲，平均年齡（50.44±7.30）歲；病程1～8 年，平均病程（5.56±1.24）年；BMI 20.07～27.15kg/m2，平均BMI（24.52±2.31）kg/m2；合并高血壓者6 例，合并冠心病者9 例。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究已通過醫院倫理委員會批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=45，±s，n（%）

表1 兩組患者一般資料比較 n=45，±s，n（%）

BMI：體重指數

項目觀察組對照組t/χ2 值P 值性別1.1130.291男性24（53.33）19（42.22）女性21（46.67）26（57.78）平均年齡（歲）51.56±7.6350.44±7.300.7110.479平均病程（年）5.24±1.155.56±1.241.2690.208平均BMI（kg/m2）23.84±2.5224.52±2.311.3340.186合并基礎疾病高血壓8（17.78）6（13.33）0.3380.561冠心病5（11.11）9（20.00）1.3530.245

納入標準：①符合《中國2 型糖尿病防治指南》（2020 年版）［7］中診斷標準者。②年齡18～75 歲者。③近期未接受胰島素或口服降糖藥治療者。

排除標準：①合并感染性疾病者。②合并惡性腫瘤者。③合并心、肝、肺、腎、胃腸道等嚴重器質性疾病者。④對本研究藥物過敏者。

1.2 治療方法

所有患者均給予健康教育、飲食控制、運動等常規干預，對照組在常規干預基礎上口服鹽酸二甲雙胍片（迪沙藥業集團有限公司，國藥準字H20103615，規格0.25g）0.5g，bid。觀察組在對照組基礎上給予司美格魯肽注射液[Novo Nordisk A/S，國藥準字SJ20210015，規格1.34mg/ml，3ml（預填充注射筆）]，前4 周0.25mg，每周1 次；4 周后增至0.5mg，每周1 次。兩組患者均治療8 周。

1.3 觀察指標

（1）血糖水平和血糖控制達標率。分別于治療前后采用BS-330E 全自動生化分析儀（邁瑞公司）檢測患者空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2h 血糖（two hours postprandial blood glucose，2hPBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）。血糖控制達標率（%）=血糖達標病例數/總病例數×100%。血糖達標值：FBG≤6.1mmol/L，2hPBG＜7.8mmol/L。

（2）胰島素水平和胰島素抵抗。分別于治療前后采用CL-8000i 全自動化學發光免疫分析儀（邁瑞公司）檢測患者空腹胰島素（fasting insulin，FINS）、飯后1h胰島素（1-hour postprandial insulin，1hINS）。采用胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）評估胰島素抵抗。HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5，HOMA-IR＜2.69 表示正常，反之為異常。

（3）心肌酶譜指標水平。分別于治療前后清晨空腹采集患者肘靜脈血8ml，使用KS50R 高性能高速冷凍離心機（湖北凱達科學儀器有限公司，r=13.5cm），以3500r/min（4℃）離心5min 后，取上清液。采用BS-330E全自動生化分析儀（邁瑞公司）檢測患者血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）。

（4）血管內皮功能指標水平。分別于治療前后采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清一氧化氮（nitric oxide，NO）、內皮素-1（endothelin-1，ET-1）。試劑盒購自生工生物工程（上海）股份有限公司。

（5）不良反應發生情況。觀察并統計兩組患者治療期間惡心嘔吐、皮疹、低血糖等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血糖水平比較

治療前，兩組患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者血糖水平比較 n=45，±s

表2 治療前后兩組患者血糖水平比較 n=45，±s

FBG：空腹血糖；2hPBG：餐后2h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對照組比較，b：P﹤0.05。下同

FBG（mmol/L）2hPBG（mmol/L）HbA1c（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組10.19±1.476.82±1.00a12.87±2.489.65±0.97a8.51±1.237.23±0.75a觀察組10.05±1.535.78±0.72ab13.08±2.528.26±0.85ab8.40±1.116.29±0.53ab t 值0.4435.6620.3983.5570.4456.866 P 值0.6590.0000.6910.0010.6570.000組別

2.2 治療前后兩組患者血糖控制達標率比較

治療前，兩組患者FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG 及晚餐2hPBG 達標率比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG 及晚餐2hPBG 達標率均升高（P＞0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血糖控制達標率比較 n=45，n（%）

2.3 治療前后兩組患者胰島素水平和胰島素抵抗指數比較

治療前，兩組患者FINS、1hINS、HOMA-IR水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者FINS、1hINS、HOMA-IR 均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者胰島素水平和胰島素抵抗指數比較 n=45，±s

表4 治療前后兩組患者胰島素水平和胰島素抵抗指數比較 n=45，±s

FINS：空腹胰島素；1hINS：飯后1h 胰島素；HOMA-IR：胰島素抵抗指數

FINS（mU/L）1hINS（mU/L）HOMA-IR治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組19.60±2.6717.73±2.56a14.12±2.4611.00±1.90a4.62±1.163.68±0.96a觀察組19.19±2.6015.43±2.00ab14.54±2.889.49±1.62ab4.44±1.132.92±0.67ab t 值0.7384.7490.7444.0570.7464.355 P 值0.4630.0000.4590.0000.4580.000組別

2.4 治療前后兩組患者心肌酶譜指標水平比較

治療前，兩組患者血清CK、CK-MB、LDH 水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CK、CK-MB、LDH 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表5）。

表5 治療前后兩組患者心肌酶譜指標水平比較 n=45，±s

表5 治療前后兩組患者心肌酶譜指標水平比較 n=45，±s

CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；LDH：乳酸脫氫酶

CK（mmol/L）CK-MB（mmol/L）LDH（IU/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組185.74±28.20 154.42±26.83a37.65±6.8424.76±6.57a 245.82±31.15 229.64±27.19a觀察組182.55±29.17 142.65±22.27ab37.11±7.1221.54±6.13ab 250.54±33.34 210.53±24.75ab t 值0.5272.2640.3672.4040.6943.487 P 值0.5990.0260.7150.0180.4900.001組別

2.5 治療前后兩組患者血管內皮功能指標比較

治療前，兩組患者NO、ET-1 水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者NO 水平升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；ET-1 水平降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表6）。

表6 治療前后兩組患者血管內皮功能指標比較 n=45，±s

表6 治療前后兩組患者血管內皮功能指標比較 n=45，±s

NO：一氧化氮；ET-1：內皮素-1

NO（μmol/L）ET-1（pg/ml）治療前治療后治療前治療后對照組29.34±6.3033.47±6.82a71.64±5.8856.82±5.65a觀察組29.71±6.5437.52±7.12ab70.46±5.7250.64±5.11ab t 值0.2732.7540.9655.442 P 值0.7850.0070.3370.000組別

2.6 不良反應發生情況比較

兩組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）（表7）。

表7 兩組患者不良反應發生情況比較 n=45，n（%）

3 討論

2 型糖尿病為一種代謝性疾病，主要特點為持續性的血糖升高、胰島素抵抗和胰島功能分泌損傷，此外2 型糖尿病患者還伴有血糖、血脂、蛋白質等代謝紊亂，嚴重影響了患者的生命安全［8］。二甲雙胍為一種常用的降糖藥，可延緩胃腸道對葡萄糖的攝入，抑制肝糖異生，從而使糖原和脂肪的合成速度增加，并降低血糖水平［9］。然而，有些患者僅使用二甲雙胍的治療效果不佳，尤其是低灌注水平的患者，還可能會導致腎功能損傷［10-11］。司美格魯肽為一種新型長效胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑，相較于同類藥物，其具有較長的半衰期（約達7 天）；此外其類似于大分子蛋白代謝，無需特定的代謝器官，而是在組織中廣泛代謝，因此不會影響患者的肝腎功能［12］。血糖達標率可影響糖尿病各種并發癥，故提高血糖達標率是治療糖尿病亟待解決的重點內容［13］。本研究中，經治療后觀察組FBG、早餐2hPBG、午餐2hPBG、晚餐2hPBG 達標率均高于對照組（P＜0.05）；兩組患者FBG、2hPBG、HbA1c 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示相較于單獨使用二甲雙胍，司美格魯肽聯合二甲雙胍可有效提高患者的血糖控制達標率。推測其原因為司美格魯肽聯合二甲雙胍可發揮協同增效的作用，因此患者血糖控制的效果更佳。

胰島素抵抗貫穿2 型糖尿病的整個過程，指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性降低，進而使機體代償性分泌過多的胰島素來維持血糖穩定［14］。FINS、1hINS 有助于了解胰島β 細胞的功能狀態，協助確定后續的治療方案，其值越高表示機體胰島素抵抗越嚴重。本研究中，兩組患者FINS、1hINS、HOMA-IR 均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示司美格魯肽聯合二甲雙胍較單獨使用二甲雙胍可有效改善患者胰島素抵抗和胰島素水平。萬幼云等［15］研究顯示，胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑聯合二甲雙胍治療2 型糖尿病患者可有效改善患者HOMA-IR 和胰島β細胞功能指數，這與本研究結果相符。糖尿病心肌病屬于糖尿病的嚴重并發癥之一，在正常生理狀態下，心肌酶譜指標水平在外周血的含量極低，但當心肌細胞出現損傷時則會被釋放進入血液。相關研究顯示［16-17］，CK、CK-MB、LDH與糖尿病血管病變程度呈正相關。此外，有研究顯示［18］，司美格魯肽對心肌細胞的保護作用與降糖、改善胰島素抵抗、抗炎及氧化應激、保護血管內皮和平滑肌細胞以及其他作用有關。本研究中，治療后兩組患者血清CK、CK-MB、LDH 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示司美格魯肽聯合二甲雙胍較單獨使用二甲雙胍可有效降低心肌酶譜指標水平、減輕心肌損傷。作為一種氣體信號分子，NO 可清除自由基，抑制血小板和中性粒細胞黏附聚集以保護內皮細胞。劉愛茹等［19］研究提示，高血糖會導致血管內皮活性氧自由基的生成增加，內皮型一氧化氮合酶表達下調，使NO 生物利用度降低，從而引起內皮功能障礙。ET-1 可引起血管收縮，促進平滑肌細胞分裂和增生，進而參與糖尿病心血管疾病的發生和進展。唐靜怡等［20］的研究顯示，通過改善糖尿病患者的內皮功能可有效延緩患者出現相關并發癥的進程。本研究中，治療后兩組患者NO 水平升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；ET-1 水平降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示司美格魯肽聯合二甲雙胍較單獨使用二甲雙胍可有效調節患者的血管內皮功能。陶婭等［21］研究指出，給予糖尿病腎病患者胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑可有效控制患者血糖水平，保護血管內皮并抑制內皮縮血管因子的釋放，與本研究結果相符。分析原因可能與胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑具有抗炎、增加心肌葡萄糖攝取、改善缺血性損傷及內皮功能、增強血管舒張、抑制平滑肌增生的作用有關［22］。此外，本研究結果顯示，兩組患者不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05），提示司美格魯肽聯合二甲雙胍治療2 型糖尿病患者未明顯增加不良反應，安全性較高。本研究也存在一定的局限性，如納入樣本較少，且為單中心研究，未來將進一步開展大樣本量、多中心的研究加以論證。

綜上所述，司美格魯肽聯合二甲雙胍可有效提高2 型糖尿病患者的血糖控制達標率，改善胰島素抵抗和胰島素水平，降低心肌酶譜指標水平，調節血管內皮功能，且安全性較高。