奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結直腸癌療效及對炎癥因子和免疫指標表達水平的影響

胡黎明，姜勇，董延琥，韓建成

結直腸癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率較高，一項全球惡性腫瘤統計報告顯示［1］，結直腸癌的發病率約為10.20%。由于結直腸癌早期的癥狀并無特異性，多數患者確診時已進展至晚期，失去了根治性手術機會，因此該病的5 年生存率較低［2］。炎癥反應在惡性腫瘤的發病過程中具有重要作用，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）已被證實對惡性腫瘤患者的預后具有一定的預測價值［3］。糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是目前臨床研究比較熱門的血清腫瘤標志物，與腫瘤細胞的復制活性有關，因此常作為評價惡性腫瘤病情的輔助指標［4］。

化療是結直腸癌患者常用的治療方法，卡培他濱是一種氟尿嘧啶類口服化療藥物，是結直腸癌的首選化療藥物。但相關研究提示單用卡培他濱化療時有部分患者療效欠佳，因此很多醫生采用聯合用藥方式治療［5］。奧沙利鉑是第3 代鉑類抗腫瘤藥物，可用于晚期結直腸癌的輔助用藥［6］，但奧沙利鉑和卡培他濱聯合用藥的相關研究較少?；诖?，本研究探討奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結直腸癌療效及對炎癥因子和免疫指標表達水平的影響，以期為臨床提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年3 月～2023 年1 月某院收治的結直腸癌患者75 例作為研究對象。采用隨機信封法分為觀察組（38 例）和對照組（37 例）。對照組采用卡培他濱治療，觀察組采用奧沙利鉑聯合卡培他濱治療。對照組：男性20 例，女性17 例；年齡32～75 歲，平均年齡（52.64±3.75）歲；直腸癌12 例，結腸癌25 例；病理分型：腺癌27 例，黏液腺癌10 例；腫瘤、淋巴結、轉移（tumor，node，metastasis，TNM）分期：Ⅲ期20 例，Ⅳ期17 例。觀察組：男性21 例，女性17 例；年齡33～72 歲，平均年齡（52.67±3.82）歲；直腸癌13 例，結腸癌25 例；病理分型：腺癌26 例，黏液腺癌12 例；TNM 分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期16 例。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經該院倫理委員會批準。本研究患者知情并簽署知情同意書。

納入標準：①符合《中國結直腸癌診療規范》（2015 版）［7］結直腸癌的診斷標準，經腫瘤標志物、腸鏡、病理學及影像學檢查確診為結直腸癌者。②年齡31～79 歲者。③TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期，無法進行手術治療，且預計生存期＞3 個月者。④臨床資料完整者。⑤意識清晰，依從性較好者。

排除標準：①合并其他部位原發性腫瘤者。②血液疾病、急性感染者。③妊娠期、哺乳期婦女。④肝腎功能嚴重不全者。⑤免疫系統疾病者。

1.2 治療方法

對照組：口服卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073023，規格0.15g）1000 mg/m2，bid，連服14 天后停用7 天，21 天為1 個治療周期。觀察組：在對照組基礎上聯合靜脈滴注注射用奧沙利鉑（Sanofi-Aventis France，國藥準字H20171065，規格50mg）130mg/m2，D1，輸注時間不少于120min，21 天為1 個治療周期。兩組患者治療至少3 個周期。

1.3 觀察指標

于治療前、治療3 個周期后抽取兩組患者空腹狀態下外周靜脈血標本8ml，分裝于3 支真空采血管。

（1）NLR、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-2（interleukin-2，IL-2）水平：于治療前、治療3 個周期后抽取兩組患者空腹狀態下外周靜脈血標本8ml。采用BC-3000 血細胞分析儀（深圳邁瑞醫療電子股份有限公司）檢測血常規，NLR=中性粒細胞/淋巴細胞比值。采用ST16R 離心機（賽默飛世爾科技公司），3000r/min（4℃）離心10min，采用酶聯免疫吸附法檢測血清TNF-α和IL-2 水平。

（2）Th1/Th2 水平：于治療前、治療3 個周期后抽取兩組患者空腹狀態下外周靜脈血標本8ml。采用流式細胞術（CytoFLEX 流式細胞儀，美國貝克曼-庫爾特公司）檢測Th1 細胞和Th2 細胞情況后計算Th1/Th2。

（3）癌胚抗原（CEA）和CA19-9 水平：于治療前、治療3 個周期后抽取兩組患者空腹狀態下外周靜脈血標本8ml。采用電化學發光法（MK3酶標儀，賽默飛公司）檢測血清癌胚抗原CEA 和CA19-9，試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司。

（4）癌因性疲乏評分、卡氏功能狀態評分［8］：評價患者疲乏程度，分值0～10 分，得分越高表示越疲乏?？ㄊ瞎δ軤顟B評分［9］：評價患者身體機能情況，滿分100 分，0 分表示死亡，100 分表示正常無癥狀，分數高表示身體機能好。

（5）臨床療效：① 完全緩解：病灶完全消失，持續≥4 周。②部分緩解：病灶最大徑減少≥30%，持續≥4 周。③穩定：病灶最大徑減少＜30%或增加＜20%。④進展：出現新病灶或病灶最大徑增加≥20%。總有效率（%）=完全緩解率+部分緩解率。

（6）不良反應發生情況：統計兩組患者白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白減少、脫發及肝功能損害等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS25.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗分析指標差異；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗分析組間指標差異。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者血清NLR、TNF-α和IL-2 水平比較

治療前，兩組患者NLR、TNF-α和IL-2 比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后兩組患者NLR和TNF-α降低且觀察組低于對照組（P＜0.05）；IL-2 升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者NLR、TNF-α和IL-2 水平比較 ±s

表1 治療前后兩組患者NLR、TNF-α和IL-2 水平比較 ±s

NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-2：白介素-2。與同組治療前相比，a：P﹤0.05；與對照組相比，b：P﹤0.05。下同

組別病例數（例）NLRTNF-α（ng/ml）IL-2（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組373.22±0.15 2.53±0.16a 60.28±8.71 50.67±7.86a 53.86±7.23 65.48±8.49a觀察組383.25±0.14 2.44±0.12ab 60.52±8.65 45.15±7.55ab 53.27±7.14 69.75±8.62ab t 值0.896-2.7610.120 -3.102 -0.356 2.161 P 值0.3730.0070.905 0.003 0.723 0.034

2.2 治療前后兩組患者Th1/Th2 比較

治療前后，兩組患者Th1/Th2 比較無統計學差異，組間比較無統計學差異（P＞0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者Th1/Th2 水平比較 ±s

表2 治療前后兩組患者Th1/Th2 水平比較 ±s

組別病例數（例）Th1/Th2治療前治療后對照組3712.33±4.2312.17±4.85觀察組3812.25±4.1613.81±4.76 t 值-0.0831.478 P 值0.9340.144

2.3 治療前后兩組患者CA19-9 和CEA 水平比較

治療前兩組患者血清CEA 和CA19-9 比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA 和CA19-9均下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者CEA 和CA19-9 水平比較 ±s

表3 治療前后兩組患者CEA 和CA19-9 水平比較 ±s

CEA：癌胚抗原；CA19-9：糖類抗原19-9

CEA（μg/L）CA19-9（U/ml）治療前治療后治療前治療后對照組37 26.03±2.1020.34±1.86a42.70±3.5629.64±2.40a觀察組38 26.12±2.0418.96±1.77ab42.63±3.6427.74±2.13ab t 值0.188 -3.292 -0.084 -3.629 P 值0.851 0.002 0.933 0.001組別病例數（例）

2.4 治療前后兩組患者癌因性疲乏評分、卡氏功能狀態評分比較

治療前兩組患者癌因性疲乏評分、卡氏功能狀態評分比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者癌因性疲乏評分均下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；兩組患者卡氏功能狀態評分均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后卡氏功能狀態評分、癌因性疲乏評分比較 ±s，分

表4 治療前后卡氏功能狀態評分、癌因性疲乏評分比較 ±s，分

癌因性疲乏評分卡氏功能狀態評分治療前治療后治療前治療后對照組37 5.28±1.552.84±0.83a61.86±4.7267.65±4.79a觀察組38 5.33±1.582.34±0.67ab61.67±4.6370.66±5.17ab t 值0.138 -2.874 -0.176 2.614 P 值0.890 0.005 0.861 0.011組別病例數（例）

2.5 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效率（65.79%）高于對照組（40.54%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者臨床療效比較 n（%）

2.6 兩組患者不良反應發生情況比較

觀察組肝功能損害、脫發、血紅蛋白減少、白細胞下降及血小板下降等不良反應總發生率（28.95%）低于對照組（37.84%），無統計學差異（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較 n（%）

3 討論

據相關流行病學調查發現［10］，結直腸癌的發病率僅次于食管癌和胃癌，位居消化道惡性腫瘤的第3 位。晚期結直腸癌患者接受根治性手術后的5年生存率僅為34.3%，而對于無法接受根治性手術治療的晚期結直腸癌患者而言，這一數值更低?；熆裳泳從[瘤病情進展，延長生存時間，是目前臨床治療結直腸癌的重要方法［11］?？ㄅ嗨麨I可在體內轉化為5-氟尿嘧啶，通過干擾腫瘤細胞DNA 的合成而發揮抗腫瘤作用［12］。奧沙利鉑是晚期結直腸癌常用的化療藥物，對5-氟尿嘧啶治療失敗的患者也具有一定的療效。但奧沙利鉑可引起骨髓抑制、肝腎功能以及神經系統損傷等不良反應，應引起高度重視［13］。

本研究結果顯示，觀察組的治療總有效率明顯高于對照組；治療后兩組患者癌因性疲乏評分降低，且觀察組低于對照組；卡氏功能狀態評分升高，且觀察組高于對照組。提示奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結直腸癌的臨床療效更好，可更好地減輕患者的癌因性疲乏，提高身體機能。這是由于口服卡培他濱后，其可迅速被腸道黏膜吸收，在肝臟經羧基酯酶的催化形成5’-脫氧-5’氟胞苷，經苷磷酸化酶催化形成5-氟尿嘧啶，而5-氟尿嘧啶可作用于腫瘤細胞脫氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid，DNA），形成鏈間及鏈內交鏈復合物，與核蛋白、胞漿蛋白結合而抑制腫瘤細胞DNA 復制［14］。奧沙利鉑的作用靶點為腫瘤細胞DNA，可與DNA 鏈G位點結合，形成烷化結合物，引起鏈間交聯而阻止腫瘤細胞的增殖［15］。兩藥聯用通過不同的作用機制發揮協同抗腫瘤作用，具有更強的抗腫瘤效果，可以阻止腫瘤病情進展，減輕機體腫瘤負荷，改善患者健康狀況。

細胞免疫是惡性腫瘤患者自身抗腫瘤的重要機制，輔助性T 淋巴細胞是機體細胞免疫的重要細胞，Th1/Th2 偏移與惡性腫瘤的發生有關，Th1 細胞可分泌大量的IL-2 和TNF-α等細胞因子［16］。IL-2可增強 B 細胞分泌抗體的功能，并能調控NK 細胞殺傷能力，促進單核細胞成熟、分化，而發揮抑制腫瘤細胞增殖作用［17］。TNF-α可直接殺傷腫瘤細胞，但也可為腫瘤細胞的生長、浸潤提供條件［18］。中性粒細胞可分泌活性氧、一氧化氮等自由基，抑制細胞毒性淋巴細胞功能。而淋巴細胞可抑制腫瘤細胞生長，因此NLR 升高時提示淋巴細胞受到抑制，機體腫瘤細胞生長更快［19］。本研究中，治療后觀察組血清NLR 和TNF-α低于對照組，IL-2 高于對照組，Th1/Th2 比較無統計學差異。提示奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結直腸癌可更好地降低NLR和TNF-α，升高IL-2 水平，從而調動機體自身抗腫瘤能力，提高抗腫瘤治療效果。但其在調節Th1/Th2 平衡方面并不具優勢，這可能與兩組患者在化療期間糖皮質激素的應用有關。

CEA 是一種酸性糖蛋白，可促血管生成、保護腫瘤細胞免于凋亡，并能促進黏附分子的表達，從而有利于腫瘤細胞轉移［20］。CA19-9 是一種黏蛋白糖脂，在消化系統惡性腫瘤患者體內高表達［21］。兩者均是臨床比較常用的腫瘤標志物，可在一定程度上反映腫瘤細胞復制活性。本研究中，治療后兩組患者CEA 及CA19-9 降低，且觀察組低于對照組。提示奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結直腸癌的治療效果更好，可更好地抑制腫瘤細胞的復制。本研究中，兩組患者不良反應發生率比較無統計學差異。提示奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結直腸癌安全性較好，并未顯著增加不良反應風險。這可能與聯合用藥時奧沙利鉑的劑量較小有關。

綜上所述，與單獨用卡培他濱治療相比，奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結直腸癌臨床療效更好，患者血清NLR、CEA 和CA19-9 水平更低，且不會增加患者不良反應的發生，值得臨床推廣。