頭孢他啶阿維巴坦治療耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染致腦室炎的文獻分析

周吉欽，徐博，趙華容，高清，覃東升，王于超

細菌性中樞神經系統感染是臨床常見的疾病之一，具有隱匿性強、進展程度快、療程長等特點［1］。中國細菌耐藥監測網（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）2021 年的監測數據顯示，檢出率排名前5 位的細菌分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌［2］。由多重耐藥（multidrug resistance，MDR）和廣泛耐藥（extensively drug-resistance，XDR）革蘭陰性桿菌引起的腦室炎具有毒性大、死亡率高、耐藥機制復雜等特點，容易形成阻塞性腦積水，導致患者死亡。目前，可在腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中保持敏感性并達到治療濃度的抗菌藥物有限，臨床醫生面對嚴重的中樞神經系統感染往往束手無策［3-4］。頭孢他啶阿維巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI）是頭孢菌素和 β-內酰胺酶抑制劑的聯合抗菌藥物，對耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacilli，CRGNB）具有較好的抑制活性［5］。該藥于2019 年獲批在中國上市，用于治療復雜的腹腔內感染以及肺部感染。值得注意的是，藥品說明書中未提及其用于中樞神經系統感染的有效性和安全性。目前，國內外應用CAZ/AVI治療中樞神經系統CRGNB 感染的研究僅限于少量病例報道［6］。基于此，本研究對CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的相關文獻進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略及篩選標準

收集關于CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的文獻。以“頭孢他啶阿維巴坦”“碳青霉烯類耐藥”“革蘭陰性桿菌”“腦室炎”等為關鍵詞檢索中國知網、維普期刊、萬方數據庫等中文數據庫；以“ceftazidime/avibactam”“carbapenemsresistance”“ventriculitis”等為關鍵詞檢索Pub-Med、Embase 等英文數據庫，例如PubMed 的檢索式為“（（（ceftazidime-avibactam）OR carbapenems resistance）AND ventriculitis）”。檢索時限均為建庫至2023 年4 月30 日。

納入標準：①臨床病例報道類文獻。②患者年齡不限的文獻。③患者診斷疾病為腦室炎的文獻。④CSF 病原體明確為CRGNB、菌種不限的文獻。

排除標準：①含有重復病例的文獻。②報道的病例中不包含中樞神經系統感染患者的文獻。③中樞神經系統感染病原菌無法判斷的文獻。④僅為流行病學調查或分子機制研究，無治療經過的文獻。⑤討論了耐碳青霉烯類的腸桿菌科細菌，但未明確菌株例數的文獻。

1.2 研究方法

由 2 位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，遇到分歧時討論解決。收集患者性別、年齡、診斷、合并感染、手術操作、病原學結果、CSF 生化指標、藥物治療方案及預后情況等信息。對所得結果進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況

經檢索及篩選，共獲得有效文獻13 篇［7-19］，均為案例報道，涉及有效病例18 例。其中，男性11 例（61.11%），女性5 例（27.78%），未描述2例（11.11%）；年齡2.5～69 歲。除1 例未描述外，主要診斷包括顱腦損傷（7 例，38.89%）、腦出血（3例，16.67%）、腦膿腫（3 例，16.67%）、腦梗死（1例，5.56%）、松果體腫瘤（1 例，5.56%）、蛛網膜下腔出血（1 例，5.56%）和神經母細胞瘤（1 例，5.56%）。8 例患者明確行神經外科手術［7-11］且植入腦室外引流術或腦室腹腔分流術等相關裝置。感染菌株以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP）（10 例，55.56%）為主，其次為耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA）（7 例，38.89%），其中有1 例為CRKP 和CRPA 混合感染［18］；洋蔥伯克霍爾德菌、大腸埃希菌較少；明確混合感染患者9 例（50%），表現為顱內感染合并血流感染或肺部感染。CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎相關文獻的基本情況見表1。

表1 CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎相關文獻的基本情況

2.2 CSF 生化指標情況

共7 例患者明確報道了CSF 生化指標結果，提示CAZ/AVI 治療顱內CRGNB 感染具有較好的療效。在接受CAZ/AVI 治療前后，CSF 白細胞計數下降百分比的范圍為91.43%～99.98%；CSF 總蛋白水平僅1 例上升，其余均呈下降趨勢，下降百分比的范圍為37.82%～97.86%；CSF 葡萄糖水平僅2 例下降，下降百分比分別為5.88%和7.35%。CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的CSF 生化指標情況見表2。

表2 CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的CSF 生化指標情況

2.3 治療方案及預后情況

18 例患者病情均較重，且在應用CAZ/AVI 前均使用了其他抗菌藥物（如頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南、環丙沙星等）。多數患者均為靜脈用藥或合并鞘內或腦室內注射的局部給藥方式，包括單用CAZ/AVI 靜脈滴注3 例（16.67%），CAZ/AVI 聯合1 種抗菌藥物靜脈滴注8 例（44.44%），靜脈用藥聯合鞘內或腦室內注射的局部用藥7 例（38.89%）。17 例報道了應用CAZ/AVI 治療的療程，平均療程為（34.12±18.29）天。10 例報道CSF 或腦組織細菌培養轉陰結果，細菌平均轉陰時間（8.20±5.78）天。臨床治愈率達94.44%，CAZ/AVI 治療過程中除未描述的研究外均無不良反應發生。CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的治療方案及預后情況見表3。

3 討論

CAZ/AVI 是目前治療肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等嚴重感染的一線藥物，其主要通過頭孢他啶與青霉素結合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）結合，抑制細胞壁合成過程中的肽聚糖交聯，導致細菌細胞裂解和死亡來發揮抗菌活性，阿維巴坦則保護頭孢他啶免于被多種β-內酰胺酶降解［20］。2012～2014 年國際最佳耐藥監測網（International Network for Optimal Resistance Monitoring，INFORM）收集到革蘭陰性菌株34 062 株，其中99.5%的分離株對CAZ/AVI 敏感，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬和奇異變形桿菌等；與其他抗菌藥物相比，除對產金屬β-內酰胺酶的腸桿菌科細菌的體外抑菌活性非常有限外，CAZ/AVI 對上述革蘭陰性菌的抑菌活性具有優勢［21］。本研究報道感染菌株以CRKP 和CRPA 為主（其中1 例為混合感染），對CAZ/AVI 均表現敏感。體外研究表明，CAZ/AVI 對于83.5% 的美羅培南耐藥的腸桿菌科分離株依舊敏感，且與頭孢他啶和頭孢吡肟相比，頭孢他啶阿維巴坦保留了對產超廣譜β-內酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）和（或）質粒介導的AmpC 酶的腸桿菌分離株的有效體外活性［22］。此外，產AmpC 酶的菌株孔蛋白丟失可能導致菌株對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥，而CAZ/AVI 保留了肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniaecarbapenemases，KPC）陽性腸桿菌科菌株的優異體外活性［23］。

《2017 年美國感染病學會醫療相關性腦室炎和腦膜炎臨床實踐指南》（2017Infectious DiseasesSocietyofAmerica’sClinical PracticeGuidelinesforHealthcare-Associated VentriculitisandMeningitis）指出，對于治療革蘭陰性桿菌引起的腦室炎和腦膜炎療程一般為21天，由CRGNB 引起的感染則需要更長時間［24］。頭孢他啶很少透過血腦屏障，但當腦膜受損或發炎時，CSF 中頭孢他啶濃度可達4～20mg/L 或更高。Bellouard 等［25］利用液相色譜-質譜法在常規治療的藥物監測中發現，有2 例患者CSF 樣本中的頭孢他啶濃度為24.9mg/L。而關于阿維巴坦透過血腦屏障的研究甚少；一項腦膜炎模型兔的體外研究發現，頭孢他啶和阿維巴坦的CSF 暴露量分別為血漿中藥時曲線下面積（area under the curve，AUC）的43%和38%［26］，提示CAZ/AVI 在炎性腦膜中仍有穿透可能。本研究中的CRGNB 對CAZ/AVI均表現敏感，主要藥物治療方案為CAZ/AVI 靜脈滴注聯合鞘內或腦室內注射給藥，臨床治愈率達94.44%，10 例報道了細菌培養轉陰結果，細菌平均轉陰時間（8.20±5.78）天。此外，CSF 生化結果同樣表明CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎療效較佳。提示CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎具有一定的臨床應用前景，也為未來進一步研究CAZ/AVI 提供了參考。

綜上所述，雖然以CAZ/AVI 為基礎的方案治療CRGNB 感染致腦室炎的臨床療效較佳，但尚未廣泛應用于臨床。本研究存在一定局限性，因均為案例報道，存在偏倚風險，考慮CRGNB 感染引起的顱內感染具有療程較長、病死率較高以及治療難度大等特點，且目前臨床可選擇的能透過血腦屏障的抗菌藥物有限，CAZ/AVI 不失為一個可以考慮的方案。期待未來有更多報道或系列關于CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的研究，為臨床提供更多的治療參考。