基于FAERS 數據庫對拉羅替尼藥品不良事件信號的挖掘與分析

楊琤琤，陳慧慧，張晶敏

拉羅替尼是一種神經營養酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）的選擇性抑制劑，可用于治療攜帶NTRK基因融合的實體腫瘤［1］。拉羅替尼于2018 年11 月26 日獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市。2022 年4 月13 日該藥在我國上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成人和兒童局部晚期或轉移性實體瘤，對攜帶NTRK基因融合突變的腫瘤均有效［2-3］。藥品說明書中拉羅替尼的不良反應主要是疲勞、惡心、頭暈、嘔吐、咳嗽、氨基轉移酶升高、便秘和腹瀉等［1］。該藥品在我國基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，其安全性和有效性尚待上市后進一步確證。作為我國新上市的藥品，其在我國上市后的安全性數據較少，藥品安全性的現狀仍有待進一步挖掘與探索。本研究基于美國食品藥品監督管理局不良事件報告系統（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）數據庫對拉羅替尼相關不良事件（adverse event，AE）進行數據挖掘，分析患者的藥物使用情況和AE 記錄，探索真實世界應用拉羅替尼的安全性數據，為臨床醫生安全應用拉羅替尼提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“larotrectinib”“Vitrakvi”為檢索詞，收集FAERS 數據庫（https：//open.fda.gov/）2019年第1 季度～2022 年第4 季度的拉羅替尼相關AE 報告，將美國信息互換標準代碼（American standard code for information interchange，ASCII）數據包導入SAS，參考FDA 的建議進行數據清洗，即依據人口統計和管理信息（DEMO）表中案例編號（CASEID）、FDA 收到報告日期（FDA_DT）和唯一主標識碼（PRIMARYID）作為關鍵指標來刪除重復記錄。當CASEID 相同時選擇最新的FDA_DT，當CASEID 和FDA_DT 相同時選擇更大值的PRIMARYID。同時刪除了每個季度FDA發布的錯誤報告，最大限度地保證了報告的準確性。

1.2 數據處理

采用監管活動醫學詞典26.0（Medical Dictionary for Regulatory Activities 26.0，MedDRA v26.0，https：//tools.meddra.org/wbb）中的優選術語（preferred term，PT）和系統器官分類（system organ class，SOC）對收集到的拉羅替尼相關AE 報告進行標準化。

1.3 信號檢測方法

從AE 報告中提取患者性別、年齡、拉羅替尼使用情況、AE 發生結局、報告者情況等信息進行描述性統計。采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法挖掘拉羅替尼AE 風險信號［4-5］，基于比值失衡測量法四格表（表1）和公式（1）進行計算，其中a 表示目標藥品目標AE 報告例數，b表示目標藥物其他AE 報告例數，c 表示其他藥物目標AE 報告例數，d 表示其他藥物其他AE 報告例數；基于公式（2）計算ROR 的95%置信區間（confidence interval，CI）。

表1 基于比例失衡測量法四格表 例

參考既往研究［6-7］，本研究將AE 報告例數≥3 例、ROR 的95%CI下限＞1 作為陽性信號生成條件，滿足上述條件提示藥品與目標AE 具有統計學關聯。ROR 值越大，AE 信號越強，說明目標藥品與目標AE 之間的統計學關聯越強［8］。每個PT 均根據MedDRA v26.0 注明其對應的SOC，將二者合并后刪除重復PT，根據最終獲得的PT 分析拉羅替尼相關AE 累及SOC 以及AE 信號強度，并對照藥品說明書篩選未記載的新的不良反應風險信號。

2 結果

2.1 AE 報告的基本情況

2019 年第1 季度～2022 年第4 季度 FAERS共收到AE 報告6 322 279 例（去重后數據）。經過篩選，以拉羅替尼為首要懷疑藥品的AE 報告共有479 例，其中以女性患者居多；各年齡段均有病例分布，排除年齡不詳的病例，平均年齡（51.43±21.65）歲；不同年齡段中報告例數以成人（18～64 歲）報告居多（124 例，25.89%）；報告年份中，2021 年報告數最多；報告國家中，以美國報道居多（290 例，60.54%），我國報告例數為9 例；報告者身份中，專業人士（如醫師、藥師、專業健康人員、其他健康專家）占比較多（357 例，74.53%）；AE 結局中，嚴重AE 的發生率達33.61%，包括死亡、危及生命、殘疾、住院或住院時間延長（表2）。

表2 拉羅替尼AE 報告的基本信息 n=479

2.2 信號挖掘結果

479 例AE 報告涉及472 個PT，累及21 個SOC。采用 ROR 法進行計算，獲得38 個陽性信號PT，累及14 個SOC（表3 和表4）。其中，信號強度較高的前3 位SOC 為肝膽系統疾病（ROR=2.73，95%CI=1.86～4.00）、各類神經系統疾病（ROR=2.21，95%CI=1.89～2.58）、血液及淋巴系統疾病（ROR=1.39，95%CI=0.96～2.02）（表3）。

表3 ROR 法檢測出陽性信號的拉羅替尼累及SOC 的AE 報告數及信號強度（以AE 信號強度由高到低排序）

表4 ROR 法檢測出陽性信號的拉羅替尼涉及PT 的AE 報告數和信號強度（以AE 信號強度由高到低排序）

我國藥品說明書中未提及的新的不良反應的PT 為耐藥、腎功能損害、戒斷綜合征、細胞死亡、膽汁淤積、血膽紅素升高和多器官功能不全綜合征，其中涉及耐藥、腎功能損害、戒斷綜合征的AE 報告共有22 例，在新的不良反應PT 中占64.7%；累及SOC 為5 個，包括全身性疾病及給藥部位各種反應、腎臟及泌尿系統疾病、代謝及營養類疾病、肝膽系統疾病和各類檢查。按AE 信號強度排序，居前10 位的PT 為偏側感覺缺失、細胞死亡、耐藥、周圍神經病、肝功能異常、皮膚敏感、血堿性磷酸酶升高、肝酶升高、膽汁淤積和肝細胞損傷，累及SOC 包括各類神經系統疾病、代謝及營養類疾病、各類檢查、全身性疾病及給藥部位各種反應、皮膚及皮下組織類疾病和肝膽系統疾病。信號強度排名前10 位的PT 中，新的不良反應的PT 有3 個，分別為細胞死亡（ROR=72.81，95%CI=23.39～226.66）、耐 藥（ROR=12.58，95%CI=6.27～25.21）、膽汁淤積（ROR=8.12，95%CI=2.62～25.23），累及SOC 共3 個，分別為代謝及營養類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應和肝膽系統疾病（表4）。

3 討論

本研究基于FAERS 數據庫共篩選到以拉羅替尼為首要懷疑藥品的AE 報告479 例，在治療結局中，嚴重AE 結局的發生率達33.61%。根據以往研究［9-10］，大多數患者對拉羅替尼耐受性較好，只有部分患者需要減少劑量以降低AE 的發生風險。目前已知的拉羅替尼相關嚴重AE 包括貧血、天冬氨酸轉氨酶（aspartate transaminase，AST）和丙氨酸轉氨酶（alanine transaminase，ALT）水平升高、體重增加和中性粒細胞計數減少。目前FAERS 數據庫報告例數有限，嚴重AE 結局與拉羅替尼的使用相關性還需進一步證實。采用 ROR 法進行計算，共挖掘到38 個陽性信號PT，累及14 個SOC。主要累及SOC 包括各類神經系統疾病、代謝及營養類疾病、各類檢查、全身性疾病及給藥部位各種反應、皮膚及皮下組織類疾病和肝膽系統疾病；在SOC 中，肝膽系統疾病的信號強度（ROR=2.73，95%CI=1.86～4.00）是最高的，其次為各類神經系統疾病（ROR=2.21，95%CI=1.89～2.58）；各類神經系統疾病的報告數較多（184 例，38.41%），肝膽系統疾病的報告數較少（27 例，5.64%），提取到的系統風險信號與我國說明書記載是一致的。值得注意的是，根據信號挖掘結果，38 個陽性信號PT 中，信號強度前10 位分別為偏側感覺缺失、細胞死亡、耐藥、周圍神經病、肝功能異常、皮膚敏感、血堿性磷酸酶升高、肝酶升高、膽汁淤積和肝細胞損傷，其中3 個為新的不良反應，即細胞死亡（ROR=72.81，95%CI=23.39～226.66）、耐藥（ROR=12.58，95%CI=6.27～25.21）、膽汁淤積（ROR=8.12，95%CI=2.62～25.23）。風險信號較強的AE 可能在一定程度上影響藥品的治療過程，因此拉羅替尼AE 的發生仍需進一步的探討。

原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）蛋白TRKA、TRKB、TRKC 通常在神經組織中表達［9］，分別由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因編碼，其相關信號通路在神經元的發育和分化中具有重要作用。TRK 蛋白可與神經營養因子結合，進而誘導TRK 受體二聚體化、磷酸化，NTRK1、NTRK2、NTRK3基因發生融合可導致TRKA、TRKB、TRKC 受體結構激活，這種融合突變導致的激活是多數腫瘤的致癌因素。拉羅替尼是NTRK基因的抑制劑，可抑制TRK 蛋白的表達，進而影響相關信號通路，這種影響可能導致頭暈、體重增加、步態不穩、味覺障礙等不良反應［10-11］。本研究中，各類神經系統疾病的信號強度較高，且報告例數較多，這可能與拉羅替尼抑制NTRK基因，進而抑制TRK 蛋白表達的藥理作用機制有關。

拉羅替尼主要由CYP3A4 酶代謝，該藥動學特點可能是導致其肝臟系統不良反應的原因。輕度（Child-Pugh A 級）、中度（Child-Pugh B 級）和重度（Child-Pugh C 級）肝損害患者的拉羅替尼暴露可分別使血藥濃度增加至健康人群的1.3、2倍和3.2 倍；對于中度至重度肝損害患者，拉羅替尼的起始劑量應降低50%。拉羅替尼最常見（頻率≥20%）的不良反應為AST 升高、ALT 升高等，這也是與拉羅替尼相關的最常見的較嚴重的AE 之一［12］。有文獻報道［13］，患者一般在用藥前3 個月出現AST 或ALT 升高，有部分使用拉羅替尼的患者因AST 升高（4%）和ALT 升高（6%）而調整了劑量，這與本研究結果一致。另外，本研究結果顯示，肝膽系統疾病信號中的膽汁淤積、血膽紅素的指標升高是我國藥品說明書中未記錄的AE，提示在臨床使用拉羅替尼過程中，除了肝酶情況，其他的肝功能檢查指標也應給予重視。

在一篇關于新藥拉羅替尼的文獻中提到，長期應用該藥的安全性仍未知，腫瘤可能對其產生耐藥［14］。根據本研究結果，耐藥是所有新發現PT 中信號強度較強的，通過分析這部分患者的相關信息發現，耐藥誘導時間最短28 天，最長665 天，因數據挖掘中發生耐藥的報告數僅8 個，且多數未記錄AE開始時間，因此耐藥誘導時間的分析仍需要更多的數據支持。本研究通過對FAERS 數據庫拉羅替尼AE 信號的數據挖掘和分析，還發現腎功能損害、戒斷綜合征等新的不良反應。根據拉羅替尼的藥動學特點（即39%在尿液中被排泄，其中20%以原型排泄［13］），應用該藥品可能影響患者腎功能，同時腎功能的改變可能影響血藥濃度，因此在應用該藥品時應關注腎功能相關指標，如尿常規、腎小球濾過率等，但這還需要進一步開展前瞻性臨床研究以確定其相關性。拉羅替尼發生的其他不良反應，如細胞死亡、多發性骨折、器官衰竭等均可導致較嚴重的后果，在用藥過程中也需要提高重視。

本研究受限于FAERS 數據庫，可能存在種族偏倚的情況。但拉羅替尼導致的多數常見AE 與其作用機制及藥動學特點相關，因此本研究結果對于指導我國患者應用該藥仍具有參考意義。拉羅替尼在我國上市時間短，相關AE 報道較少，挖掘該藥可能導致的AE 有利于保障患者安全用藥，同時我國人群的真實世界研究還需要持續關注，在臨床用藥過程中應進一步提高不良反應上報意識，保障臨床安全合理用藥。