2型糖尿病患者認知功能障礙風險預測模型的構建

劉敏麗，邊紅艷

（延安大學醫學院，陜西 延安 716000）

認知功能障礙指與學習、記憶以及思維判斷有關的大腦功能出現異常，從而引起嚴重的學習、記憶障礙的病理過程。在我國，60 歲以上人群癡呆癥患病率為6.0%（1 507 萬）；輕度認知功能障礙患病率為15.5%（3 877 萬）[1]。以往研究發現，高血壓、糖尿病和腦血管疾病是認知功能障礙的危險因素[2]。在對2型糖尿病患者的研究中發現，β 淀粉樣蛋白聚集及Tau 蛋白異常磷酸化，會導致神經元變性死亡；而中樞神經系統與淋巴系統功能障礙、大腦微環境發生改變以及一些其他改變均會造成患者認知功能障礙[3]。糖尿病患者發生認知功能障礙的比例是非糖尿病患者的1.5～2.0 倍，糖尿病與記憶力、語言和執行能力下降顯著相關[4]。有學者對2型糖尿病患者發生認知功能障礙的風險進行了相關研究，但很少利用風險預測模型進行評估。因此，本研究擬從風險預測模型方面進行分析研究，以期為臨床提供2型糖尿病患者伴發認知功能障礙的理論和臨床依據，從而有效預防2型糖尿病患者認知功能障礙的發生。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究采用分析性研究設計，利用便利抽樣法，選取2022年6—12月在延安大學附屬醫院本部內分泌科和東關分院綜合內科收治的133 例2型糖尿病患者為研究對象。納入標準：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》中的糖尿病診斷標準：典型糖尿病癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降），伴隨隨機血糖≥11.1 mmol·L-1或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol·L-1或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 小時血糖≥11.1 mmol·L-1或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%。（2）知情同意并自愿參加本研究。排除標準：（1）變性病：阿爾茨海默病（AD）、額顳葉癡呆、路易體癡呆、帕金森病性癡呆、亨廷頓病性癡呆。（2）血管性疾病：梗死性癡呆、皮質下動脈硬化性白質腦病、腦出血。（3）顱腦外傷。（4）感染相關疾病：多發性硬化性癡呆、人類免疫缺陷病毒病（HIV）、克- 雅病性癡呆、特異或非特異性感染所致癡呆、梅毒感染、進行性多灶性白質腦病。（5）先天性智力障礙。（6）腦血管疾病、精神疾病、顱內腫瘤等。（7）惡性腫瘤。（8）視力、聽力及肢體功能障礙。（9）長期服用影響認知功能的藥物。（10）乙醇成癮、藥物濫用。（11）影響認知功能的遺傳性疾病，如家族性阿爾茨海默病、遺傳性多發腦梗死性癡呆。（12）受教育時間＜6年。

1.2 研究內容與工具

1.2.1 一般資料（1）社會人口學資料：年齡、性別、體重指數（BMI）、血壓、吸煙史、飲酒史、受教育時間、婚姻狀況、家庭月收入等。（2）疾病相關資料：空腹血糖、糖尿病病程、并發癥等。（3）實驗室檢查結果：糖化血紅蛋白；血脂：血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等；肝功能：總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白球比（A/G）、堿性磷酸酶（ALP）等；腎功能：尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、胱抑素（Cys-C）、β2 微球蛋白（β2-MG）等；電解質：二氧化碳（CO2）、氯（CI）、葡萄糖（GLU）等；炎癥指標：C反應蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FIB）。

1.2.2 簡明精神狀態檢查量表（Minimum Mental State Examination，MMSE） 該量表由Folstein 等[5]于1975年編制，是臨床常用的神經心理學檢查工具，對認知功能下降和癡呆的診斷有重要意義。量表包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力和語言能力幾個維度，共30 個問題，每個問題回答正確得1分，回答錯誤或不回答得0 分，平均耗時5～10 分鐘。滿分30分，正常：27～30 分；輕度認知功能障礙：21～＜27 分；中度認知功能障礙：10～＜21 分；重度認知功能障礙：＜10 分。量表的Cronbachs's α 系數為0.890，重測信度為0.80～0.99，評估者之間的信度為0.95～1.00[6]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數）描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用頻數、構成比描述，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析P＜0.05 的變量納入Logistic 回歸分析，確定2型糖尿病患者認知功能障礙的獨立危險因素并構建模型。采用Hosmer-Lemeshow檢驗判斷所得模型的擬合度。采用受試者工作特征（ROC）曲線、ROC 曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、約登指數等評價模型的預測效果。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2型糖尿病患者認知功能障礙的單因素分析

患者平均年齡（59.59±9.11）歲；男80 例（60.1%），女53 例（39.9%）；認知功能障礙發生率為52.6%（70/133）。利用MMSE分為非認知功能障礙組和認知功能障礙組。單因素分析結果顯示，兩組BMI、吸煙史、運動習慣、并發癥、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、Cys-C 比較差異無統計學意義（P＞0.05）；年齡、性別、飲酒史、家庭月收入、閱讀習慣、受教育時間、糖尿病病程、HbA1c、GLU、FIB、ALB、A/G、ALP、β2-MG 比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2型糖尿病患者認知功能障礙的單因素分析Table 1 Single factor analysis of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

2.2 連續變量ROC 曲線分析

年齡、受教育時間、糖尿病病程、HbA1c、FIB、ALB、A/G、ALP、β2-MG、GLU 的AUC 分別為0.615、0.725、0.614、0.717、0.757、0.623、0.673、0.602、0.605、0.601，最佳截斷值見表2。

表2 連續變量ROC 曲線分析結果Table 2 Analysis results of continuous variable ROC curve

2.3 2型糖尿病患者認知功能障礙影響因素的二元Logistic 回歸分析

以是否發生認知功能障礙為因變量（0=否，1=是），將單因素分析中有統計學意義的連續變量根據表2 中的最佳截斷值轉化為二分類變量。年齡≤58.5 歲=0，＞58.5 歲=1；女性=0，男性=1；不飲酒=0，飲酒=1；受教育時間≤10.5年=0，＞10.5年=1；家庭月收入≤3 000 元=0，＞3 000 元=1；有閱讀習慣=0，無閱讀習慣=1；糖尿病病程≤13.5年=0，＞13.5年=1；HbA1c≤8.25%=0，＞8.25%=1；FIB≤2.65 g·L-1=0，＞2.65 g·L-1=1；ALB≤40.65 g·L-1=0，＞40.65 g·L-1=1；A/G≤1.48=0，＞1.48=1；ALP≤65.00 U·L-1=0，＞65.00 U·L-1=1；β2-MG≤2.06 mg·L-1=0，＞2.06 mg·L-1=1；GLU≤6.60 mmol·L-1=0，＞6.60 mmol·L-1=1。二元Logistic 回歸分析結果顯示，糖尿病病程（＞13.5年）、纖維蛋白原水平（＞2.65 g·L-）1是2型糖尿病患者認知功能障礙的危險因素，受教育時間（＞10.5年）是2型糖尿病患者認知功能障礙的保護因素（P＜0.05），見表3。獲得Logistic 回歸方程：Y=-2.149-1.214×受教育時間+1.145×糖尿病病程+1.633×纖維蛋白原。

表3 2型糖尿病患者認知功能障礙影響因素的二元Logistic 回歸分析Table 3 Binary logistic regression analysis of influencing factors of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

2.4 ROC 曲線對2型糖尿病患者認知功能障礙風險預測模型預測效果的分析

經Hosmer-Lemeshow 檢驗，χ2=3.846，P=0.698。表明該模型預測2型糖尿病患者認知功能障礙的概率與實際發生概率比較差異無統計學意義，擬合度較好；比較曲線下面積，ROC 曲線下面積（AUC）為0.853（95%CI：0.788～0.919），說明模型預測的真實度較好。此ROC 曲線的靈敏度為65.7%，特異度為88.9%，最大約登指數為0.546（見圖1）。

圖1 2型糖尿病患者認知功能障礙ROC 曲線Figure 1 ROC curve of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus

3 討論

3.1 患者認知功能障礙患病率較高

研究結果顯示，本次研究對象認知功能障礙患病率較高，為52.6%，高于全球2型糖尿病患者輕度認知功能障礙綜合患病率（45%）[7]，分析原因可能為：（1）本次研究中認知功能障礙組包括輕、中度認知功能障礙患者，因此患病率高于You[7]的結論。（2）研究對象中大多數人是由于血糖控制不佳而入院治療，糖化血紅蛋白為[8.40（7.05，10.00）]%，明顯高于正常值。有研究顯示，與血糖正常的2型糖尿病患者相比，糖化血紅蛋白≥7.5%的患者發生認知功能障礙的風險增加了一倍（HR=2.01，95%CI：1.13～3.58）[8]。Maan 認為糖化血紅蛋白升高是2型糖尿病患者認知功能障礙的危險因素[9]。本研究中，認知功能障礙組糖化血紅蛋白水平高于非認知功能障礙組（P＜0.05），但Logistic 回歸分析顯示二者差異無統計學意義（P＞0.05），可能是由于混雜因素的影響。

3.2 2型糖尿病患者認知功能障礙風險預測模型的預測效果較好

該模型經Hosmer-Lemeshow 檢驗，χ2=3.846，P=0.698，表明其預測2型糖尿病患者認知功能障礙的概率與實際發生概率比較差異無統計學意義，擬合度較好。AUC＞0.7 表示模型的預測能力較強[10]，2型糖尿病患者認知功能障礙風險預測模型的AUC=0.853，最大約登指數為0.546，表明其預測2型糖尿病患者認知功能障礙的能力較強。該模型靈敏度為65.7%，表明在判斷2型糖尿病患者是否存在認知功能障礙時，有一定的漏診率，提示醫務人員，該模型判定結果僅能作為參考，還需結合患者主訴以及客觀檢查手段做出診斷，以提高診斷準確率，降低漏診率。該模型的特異度為88.9%，表明預測患者認知功能障礙的誤診率較低。由于本研究樣本量有限，并且沒有收集多中心數據進行外部驗證，可能存在偏倚。所以，未來還需大樣本、多中心的研究對此模型進行外部驗證，并加以完善。

3.3 2型糖尿病患者認知功能障礙風險預測影響因素分析

3.3.1 受教育時間是2型糖尿病患者認知功能障礙的保護因素研究結果顯示，受教育時間是2型糖尿病患者認知功能障礙的保護因素，與受教育時間≤10.5年的患者相比，受教育時間＞10.5年的患者發生認知功能障礙的風險降低。原因可能是，從事知識型工作和受教育水平較高的人群大腦皮層中突觸密度較高，大腦的儲存能力較強，癡呆癥狀會延遲4～5年出現[11]。一項納入1 023 名參與者的橫斷面研究指出，與沒有受過教育的參與者相比，受過正規教育的參與者有更強的認知功能、較低的癡呆風險[12]。李紅典等[13-14]認為較高的受教育水平是2型糖尿病患者認知功能障礙的保護因素，與本研究結果一致。本研究還發現，受教育時間＞10.5年可以降低患者發生認知功能障礙的風險。因此，臨床工作中應關注受教育時間≤10.5年的患者，定期對其進行認知功能評估，了解其認知功能情況。

3.3.2 糖尿病病程是2型糖尿病患者認知功能障礙的危險因素本研究結果顯示，糖尿病病程＞13.5年的患者發生認知功能障礙的風險是病程≤13.5年患者的3.141 倍。可能與外周胰島素作用受損導致高血糖，而高血糖引起血管損傷、葡萄糖神經毒性和晚期糖基化末端產物積累導致癡呆風險增加有關[15]。一項中位隨訪31.7年的縱向隊列研究表明，糖尿病發病年齡越小，患者后期發生癡呆的風險越高[15]。有研究者指出，與糖尿病病程＜5年的患者相比，病程＞20年的患者更容易出現腦萎縮和腦血管損傷，進而影響認知功能[16]。Tang 等[17]認為，糖尿病持續時間較長會增加認知功能障礙風險，與本研究結果一致。本研究發現，與糖尿病病程≤13.5年的患者相比，病程＞13.5年的患者發生認知功能障礙的風險增加。因此，在臨床工作中，當糖尿病患者的病程＞13.5年時，應引起注意，及早了解其認知功能損害情況并進行干預。

3.3.3 纖維蛋白原水平是2型糖尿病患者發生認知功能障礙的危險因素 本研究結果顯示，纖維蛋白原＞2.65 g·L-1的患者發生認知功能障礙的風險是纖維蛋白原水平≤2.65 g·L-1患者的5.118 倍。纖維蛋白原是一種血漿蛋白，反映機體炎癥狀態，在炎癥反應中起重要作用。纖維蛋白原通過受損的血腦屏障外滲，沉積在中樞神經系統，改變了血管和中樞神經系統之間的穩態，引起神經炎癥與神經退行性病變[18]。一項納入1 066 名老年2型糖尿病患者的前瞻性隊列研究表明，較高的纖維蛋白原水平與隨后的認知能力下降有關，主要體現在處理速度方面[19]。Zhuang 等[20]認為，高纖維蛋白原水平是糖尿病周圍神經病變患者兩年內發生輕度認知功能障礙的獨立危險因素，并且可以作為患者輕度認知功能障礙風險的預測指標（AUC=0.764，P＜0.001）。Pyun 等[18]認為，高血漿纖維蛋白原水平與輕度認知功能障礙患者注意力下降有關，這也與本研究結果相符。本研究還發現，當纖維蛋白原＞2.65 g·L-1時，患者出現認知功能障礙的風險增加。本研究為橫斷面研究，僅能發現纖維蛋白原＞2.65 g·L-1是患者發生認知功能障礙的危險因素，不能進行疾病的因果判斷。但仍應提醒2型糖尿病患者定期檢測纖維蛋白原水平，早期發現和預防認知功能障礙。

4 結語

本研究發現，糖尿病病程（＞13.5年）,纖維蛋白原水平（＞2.65 g·L-）1是2型糖尿病患者認知功能障礙的危險因素，受教育時間（＞10.5年）是2型糖尿病患者認知功能障礙的保護因素，同時構建了2型糖尿病患者認知功能障礙風險預測模型。該模型具有良好的預測效能，希望可以為臨床醫務人員提供方便、可信的早期篩查2型糖尿病患者認知功能障礙的評估工具。