安羅替尼單藥及聯合方案治療晚期嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤的療效與安全性研究

陳賢達 馬楠 郭勝杰 劉振華 堯凱

中山大學腫瘤防治中心，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室，廣東省惡性腫瘤臨床醫學研究中心（廣州 510060）

晚期嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PCC）/副神經節瘤（paraganglioma，PGL）（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）定義為手術難以/無法切除或發生遠處轉移的惡性腫瘤。15% ～ 20% PPGL會轉移，50%轉移伴基因突變，尤其是SDHB 突變，其中35% ～ 50%為初診轉移；PPGL 復發患者中47%為多結節復發，58%伴轉移；部分PGL 由于靠近大血管或神經等重要結構而無法切除，晚期PPGL 預后差，5 年生存率為30% ～ 60%［1-3］。手術治療不能完全治愈大部分晚期PPGL患者，需要聯合全身治療如化療、核素等［4］，但總體上還不能令人滿意。

治療晚期PPGL 最常用的化療方案為環磷酰胺-長春新堿-達卡巴嗪（cyclophosphamide-vincristine-dacarbazine，CVD），CVD 應答率為33%，有效率為37%，毒性主要表現為乏力、骨髓抑制和神經毒性等，部分患者因不良反應重難以長期使用［2，5-6］；核素治療適應證有局限性，僅50%患者經MIBG診斷性掃描攝取判斷后適合接受131I-MIBG 治療，大部分患者治療后1 年內能取得疾病穩定（stable disease，SD）甚至部分緩解（partial response，PR）和完全緩解（complete response，CR），但131I-MIBG 相關的血液學毒性如骨髓抑制和白血病等發生率高，16% ～ 83%患者出現≥ 3/4 級血液學毒性，131I-MIBG治療后一般均有性腺功能減退［2，7-8］。

靶向治療中酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）為熱門研究方向，這是一類作用于腫瘤細胞增殖信號通路多靶點的藥物［9］，目前阿昔替尼、帕唑帕尼、侖伐替尼和安羅替尼等TKI 尚未在晚期PPGL 臨床中廣泛使用，但在各類小型研究中顯示出一定的治療優勢［10］，鑒于此，本研究回顧性分析了安羅替尼單藥及聯合方案治療晚期PPGL 的療效及安全性，以期為該病治療提供參考和證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年1 月至2023 年8 月于中山大學腫瘤防治中心接受安羅替尼單藥及聯合治療的晚期PPGL 患者9 例。納入標準：（1）外院或我院術后病理/活檢為PPGL；（2）經我院或外院影像學資料診斷為晚期PPGL；（3）隨訪過程配合順利；（4）12 ～ 70 歲；（5）預計生存期超過3 月；（6）至少具有一個可測量病灶（RECIST 1.1）。排除標準：（1）未經病理證實為PPGL 的患者；（2）有精神類藥物濫用史且無法戒除或精神病患者；（3）病歷資料不完整/未能通過隨訪獲得完整資料；（4）診療過程中失訪。本項目已經通過中山大學腫瘤防治中心倫理委員會的審批，并且沒有與任何一方有利益關系。主要療效終點：客觀緩解率（objective response rate，ORR），疾病控制率（disease control rate，DCR）。次要療效終點：總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（pro?gression free survival，PFS）。不良事件性質和嚴重程度的評價標準遵照美國國立癌癥研究所的常見毒性反應標準［CTCAE v5.0］。

1.2 患者分組信息 （1）安羅替尼單藥組3 例：安羅替尼10 mg/次 2 例；安羅替尼10 mg→12 mg→10 mg/次 1 例。（2）安羅替尼聯合化療組：安羅替尼10 mg/次+達卡巴嗪（0.55 g→0.8 g/次）、環磷酰胺（1.9 g）、長春新堿（2 mg）/次。（3）安羅替尼聯合PD-1 單抗組：安羅替尼10 mg/次+替雷利珠單抗200 mg/次 1 例；安羅替尼12 mg/次+信迪利單抗200 mg/次 1 例；安羅替尼8 mg/次+信迪利單抗200 mg/次 1例。（4）安羅替尼聯合化療、免疫組：安羅替尼10 mg/次+達卡巴嗪（0.7 g）、環磷酰胺（1.7 g）、長春新堿（2 mg）/次；安羅替尼12 mg/次+依托泊苷50 mg/次、依維莫司10 mg/次、紫杉醇280 mg/次、奈達鉑80 mg/次+特瑞普利單抗240 mg/次、貝伐珠單抗500 mg/次。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集 通過病歷資料/隨訪獲得患者臨床資料包括年齡、性別、既往手術史、藥物不良反應、家族史、基因突變、病理類型，藥物信息包括藥物名稱、首次治療時間、療程、劑量、服藥方案，影像學資料包括復發轉移時間、復發轉移部位、治療后療效評估和評估時間、進展時間、進展部位、最大可評估病灶直徑（mm）。

1.3.2 隨訪 門診或電話隨訪患者獲得患者接受安羅替尼4 種方案治療后至2023 年8 月30 日的生存/死亡情況及不良反應。

1.4 統計學方法 將患者的生存時間（OS、PFS）輸入SPSS 26.0 統計軟件，由于樣本數量較少且生存時間不符合正態分布，以OS 和PFS 的中位生存時間和四分位數間距（IQR）表示集中和離散趨勢。

2 結果

2.1 患者臨床基線特征 9 例患者均無PPGL 相關家族史，1 例患者于2022 年7 月9 日因“腦中風”死亡，其余患者經電話隨訪及隨訪系統證實均存活。見表1。

表1 患者臨床基線特征Tab.1 Clinical baseline characteristics of the patients

2.2 療效分析 隨訪時間以2023 年8 月30 日為終點，首次服藥時間為起點，患者中位OS 為16.3月（IQR：11.3 ～ 21.8 月）；患者中位PFS 為16.3 月（IQR：9.8 ～ 20.8 月）；ORR 為44%；DCR 為89%。PR 為44%，SD 為 44%，PD 為11%。見表2。

表2 安羅替尼單藥及聯合方案組治療的療效分析Tab.2 Analysis of curative effect of anlotinib monotherapy and combinated therapy group

2.3 安全性 本研究藥物相關不良反應共23 例，其中高血壓5 例（22%），手足綜合征3 例（13%），蛋白尿1 例（4%），白細胞減少1 例（4%），高甘油三酯血癥3 例（13%），甲狀腺功能減退3 例（13%），脫發2 例（9%），消化不良2 例（9%），口腔黏膜炎3 例（13%）。見表3。

表3 安羅替尼單藥及聯合方案組治療的不良反應Tab.3 Adverse effects of anlotinib monotherapy and combinated therapy group例（%）

3 討論

近來，TKI 單藥及與PD-1 單抗、化療等聯合治療在部分腫瘤如腎癌、肺癌、乳腺癌等臨床中廣泛運用，靶向單藥、免疫單藥及聯合用藥是晚期腫瘤治療的研究熱點，探討晚期PPGL 的藥物治療效果與安全性有重要意義。

ZHOU等［11］較全面地收集了TKI單藥（舒尼替尼、侖伐替尼、阿昔替尼和卡博替尼）治療晚期PPGL的7 項臨床研究進行薈萃分析，PR 和DCR 分別為32%和85.6%，本研究結果與之相似（PR 為44%，DCR 為89%）。不同TKI 作用于晚期PPGL 的機制相似，晚期PPGL 血供相當豐富，高表達血管內皮生長因子（VEGF）促進腫瘤新生血管生成，為腫瘤提供氧氣和營養，還可激活假性缺氧途徑進一步促進VEGF 生成使腫瘤生長［12-14］，TKI 持續抑制新生血管生成和促進血管正常化可能是療效令人滿意的原因。分析［11］中不良反應以1 ～ 2 級為主，主要表現為高血壓、乏力、腹瀉、手足皮膚綜合反應等。高血壓可能與VEGF 信號通路被阻斷導致毛細血管重塑和內皮功能障礙引起血管收縮，或腫瘤破壞引起兒茶酚胺釋放有關［2］。血液學毒性較核素和化療低，可能與其不影響正常細胞周期并精確作用于腫瘤增殖靶點有關。本研究中單發轉移性晚期PPGL 患者1 使用安羅替尼治療后PR且不良反應可耐受。

舒尼替尼是各類腫瘤臨床研究中證據較充分的TKI，ESMO 指南推薦用于晚期PPGL［8］。ZHOU 等［15］和LIN 等［16］提出舒尼替尼與安羅替尼療效相似，安羅替尼≥ 3/4 級不良反應發生率更低（28.9%vs.55.8%，P= 0.0039）。PD-1 單抗治療晚期PPGL 僅有個例報道，NAING 等［17］開展了帕博利珠單抗治療晚期PPGL 患者的Ⅱ期臨床實驗，結果顯示43%（4例）的患者27周（6.75月）無進展。PD-1單抗能初步控制晚期PPGL 進展，但療效尚欠佳。FAN 等［18］提低劑量安羅替尼可使腫瘤血管正常化，改變腫瘤免疫微環境，增強PD-1單抗的療效；胡浪等［19］和KUDO［20］提出PD-1 單抗聯合TKI 可提升免疫治療療效，因此，聯合使用安羅替尼和PD-1 單抗可能具有更好的效果和安全性。

HAN 等［21］使用安羅替尼聯合PD-1 單抗治療68 例肝癌患者，ORR 為31%，DCR 為82.8%，80%患者以1/2級不良反應為主，ZHANG 等［22］安羅替尼聯合PD-1 單抗治療肺癌患者較PD-1 單抗或化療效果好，雖然晚期PPGL 的聯合治療國內僅有個例報道［23］，但療效可觀。本研究中安羅替尼聯合PD-1 治療組患者腫瘤負荷大，但聯合治療效果較單用安羅替尼有提升（ORR 67% > 33%）；不良反應主要以高血壓、手足綜合征等為主，3/4級毒性主要表現為高血壓，患者經對癥治療可耐受，尚未出現如骨髓抑制等嚴重不良反應，與之前報道相似［21］。這提示安羅替尼聯合PD-1 單抗有成為腫瘤負荷重的晚期PPGL 患者一線方案的潛力，有待進一步的前瞻性研究提供證據。

O'KANE 等［24］用舒尼替尼治療晚期PPGL 的Ⅱ期臨床研究中，3 例（13%）基因突變（SDHA、SDHB、RET）患者為PR 并具有持久療效，與本研究相似（SDHB、SDHD 患者均為PR），提示SDH 基因突變可能是使用安羅替尼/舒尼替尼的潛在標志物。這可能與SDH 突變會破壞三羧酸循環有關，琥珀酸脫氫酶累積會導致在正常情況下缺氧誘導因子（HIF-α）保持穩定，從而促進假性缺氧途徑的激活［25］。這將導致VEGF 表達上調，而安羅替尼靶向作用于VEGFR 可能是對SDH 突變患者有效的原因。

CVD 方案是治療晚期PPGL 中具有較充分證據和良好療效的化療方案，主要用于腫瘤進展迅速的患者或腫瘤體積大及負荷重的患者［2，26］，NIEMEIJER 等［27］發現長期使用會出現骨髓抑制等常見嚴重不良反應，這可能與烷基化劑達卡巴嗪對骨髓的毒性作用有關。本研究中患者的腫瘤負荷重，對化療的反應率及療效與之前的研究［5，27］相似。CVD 方案還缺乏前瞻性的臨床研究進一步提供證據［2］，近來LIGON 等［28］開展Guadecitabine治療1 例SDHB 突變PPGL 的Ⅱ期臨床研究PFS 為3.7 月，OS > 31 月，Guadecitabine 可能具一定前景。

因此，推薦以下策略供治療參考：（1）SDH 基因突變晚期PPGL 可能適合使用安羅替尼；（2）安羅替尼單藥可能適合腫瘤負荷小的晚期PPGL；（3）安羅替尼聯合PD-1 單抗比單用安羅替尼可能帶來更多臨床效益，可用于腫瘤負荷大的患者。

本研究的局限性：（1）樣本量較小，僅納入9 例晚期PPGL，聯合治療的療效需在前瞻性實驗或樣本量更大的回顧性實驗中證實；（2）本研究為回顧性臨床研究，存在選擇偏倚；（3）需進一步探討晚期PPGL 的腫瘤負荷大小評分。

綜上所述，安羅替尼單藥及聯合方案治療具有初步的療效和可控的安全性。

【Author contributions】GUO Shengjie performed the experiments.CHEN Xianda analysed the statistics and wrote the article.MA Nan，LIU Zhenhua，GUO Shengjie and YAO Kai revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.