前瞻性隊列研究—甘油三酯葡萄糖指數與急性胰腺炎發病風險

張冰 孫秋 杜麗明 陳朔華

開灤總醫院1中西醫肝膽科，2中醫科 （河北唐山 063000）；3開灤員工健康保障中心（河北唐山 063000）

急性胰腺炎（AP）是一種常見的急腹癥，由于各種原因造成胰酶異常激活，導致胰腺局部炎性反應甚至發生器官功能障礙等并發癥［1］。其中膽道疾病、高脂血癥和酗酒是中國AP 發生的主要危險因素［2-3］，LIN 等［4］學者發現，AP 發生的高危因素如高甘油三酯血癥、肥胖、血糖異常等與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）密切相關。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是MS 的主要發病機制，是一種慢性、低度的炎癥狀態［5-6］。代謝異常和IR 的慢性炎癥可能會增強機體的免疫反應和非免疫反應，從而觸發并加重AP。因此，MS 和IR 增加了AP 的發病率［7］。甘油三酯葡萄糖指數（TyG 指數）是IR 的新型簡易替代表型［8］，目前國內外罕見對TyG 指數與AP 之間相關性的研究，為探討兩者之間的關系，本研究利用開灤研究（注冊號：Chi-CTRTRNC-11001489）人群的資料，通過前瞻性隊列研究，分析TyG指數基線水平對新發AP事件的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2006-2009 年首次參加開灤總醫院及所屬10 家醫院（具體名稱參照已發表文獻［9-11］）健康體檢的在職及離退休職工為觀察對象，共計126 847 例，以后每隔2 年由經過專業培訓的醫護團隊在相同的時間和地點對同一人群進行隨訪體檢，并收集相應的研究數據。隨訪時間以第一次參加健康體檢結束時間為隨訪開始時間，截止時間為事件發生（AP）、失訪或研究終止（2021 年12 月31 日）。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標準 （1）初次參加2006-2009 年度開灤集團公司健康體檢的職工人群；（2）接受問卷調查，并同意參加本研究的人群。排除標準：（1）從隨訪時間開始，有胰腺炎病史者；（2）符合納入標準，但空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和血清三酰甘油（serum triacylglycerol，TG）資料缺失者。本研究遵守赫爾辛基宣言原則，并通過開灤醫療集團倫理委員會批準（批準文件號：［2020］醫倫字42號）。

1.2.2 資料收集 資料收集標準和測定方法參照已發表的文獻［9-11］。所有收集資料由經過培訓的醫療人員整理錄入數據庫。

1.2.3 診斷標準和計算公式 AP 的診斷標準參照新修訂的《中國急性胰腺炎診治指南（2021）》［1］，并且是隨訪期間發生的輕中重度AP。吸煙、飲酒、體育鍛煉和受教育程度定義：參照已發表文獻［9-11］。體質量指數（BMI）計算公式：體質量（kg）/身高（m）2。TyG計算公式：Ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］。

1.2.4 隨訪 隨訪起點是觀察對象首次參加健康體檢的時間，終點是新發AP 事件、死亡或至隨訪結束（2021 年12 月31 日）。發生2 次及以上AP 者以首次發生AP 的時間和事件為結局。

1.3 統計學方法 應用SAS 9.4 統計軟件進行統計學處理，采用蒙特卡羅模擬的方法［12-13］進行數據填補。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料采用例數和百分比［例（%）］表示，組間比較使用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制AP 患者的生存曲線圖，計算四分位組人群的發病密度和累積發病率，并用Log-Rank 法進行檢驗。在單因素Cox 比例風險回歸模型中，通過計算風險比（HR）及其95%CI分析TyG和AP 間的關聯。為排除其他因素影響，通過多因素Cox 比例風險回歸模型比較兩者之間的關聯。以P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察對象的不同TyG 指數水平分組間基線資料比較 2006-2009年首次參加健康體檢的觀察對象共126 847 例，排除既往AP 病史者19 例，TG、FPG 資料缺失者及極值者2 312 例，最終納入觀察隊列者124 516例。其中男99 128例，女25 334例，年齡（50.87 ± 12.85）歲。根據資料中TyG 檢測水平，將觀察對象按四分位組分為4 組。4 組之間的性別、年齡、BMI、FPG、TG、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及吸煙、飲酒、教育程度、體育鍛煉所占比例、高血壓病病史差異有統計學意義（P< 0.01）。見表1。

2.2 不同TyG 水平分組觀察對象發生AP 事件比較 隨訪時間（12.59 ± 0.98）年，觀察對象為124 516 人，新發AP 事件共399 例，可計算出研究人群的AP 發病密度為2.55/萬人年，其中G1-G4 組新發AP 例數分別為：66 例、91 例、99 例和143 例，發病密度和累積發病率參照表2，經Log-Rank 檢驗，組間差異有統計學意義（P< 0.01），見圖1。

圖1 不同TyG 水平AP 累積發病率Fig.1 The cumulative incidence of AP in different TyG levels groups

表2 不同TyG 水平AP 發生情況比較Tab.2 Comparison of AP occurrence in different TyG levels groups

2.3 不同TyG 水平分組間新發AP 事件的危險因素分析 以TyG 分組為自變量（賦值：G1：TyG ≤6.59；G2：6.59 < TyG ≤ 6.98；G3：6.98 < TyG ≤ 7.46；G4：TyG > 7.46），代入Cox 比例風險回歸模型進行單因素分析（模型1），結果顯示：G2、G3、G4 組新發AP 的HR 分別為1.38［95%CI（1.01，1.88），P=0.04］、1.46［（95%CI（1.08，1.99），P= 0.02］和2.19［（95%CI（1.65，2.92），P< 0.01］。調整年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=0，女=1）后（模型2），結果顯示：G2、G3、G4 組新發AP 的HR 分別為1.32［95%CI（0.97，1.80），P= 0.08］、1.38［（95%CI（1.01，1.88），P= 0.04］和2.07［（95%CI（1.55，2.75），P<0.01］，G4 組較G1 組發生AP 的風險增加了107%（P< 0.05）。調整TC、BMI、吸煙、飲酒、受教育程度、體育鍛煉比例、糖尿病和膽石癥病史（賦值：吸煙、飲酒、體育鍛煉比例、糖尿病和膽石癥病史：否=0，是=1；受教育程度 < 9 年=0，≥ 9 年=1，余自變量以實際值納入）后（模型3），結果顯示：G2、G3、G4組新發AP 的HR 分別為1.23［95%CI（0.89，1.69），P= 0.20］、1.23［（95%CI（0.89，1.70），P= 0.20］和1.94［（95%CI（1.42，2.65），P< 0.01］，G4 組較G1 組發生AP 的風險增加了94%（P< 0.05）。見表3。

表3 不同TyG 水平對新發AP 事件影響的Cox 多因素比例風險回歸模型Tab.3 Cox multifactor proportional hazards models for AP by different TyG level groups

3 討論

本研究結果表明：TyG 指數越高，AP 發病風險越高。為排除已知（如膽石癥和酗酒）和潛在的AP 發病風險的危險因素影響，校正上述因素（模型3）后，G2、G3、G4 組的AP 發病風險分別增加了23%、23%和94%，與未校正（模型1）之前結論一致。提示：TyG > 7.46增加了一般人群新發AP的風險，TyG 指數升高是新發AP 的獨立危險因素。另外，研究還顯示“男性、高齡和膽石癥病史”是新發AP 的危險因素，這與蘇阿芳等［14］的研究結論一致，但多數研究［15-16］認為性別和年齡與AP 的發病率不存在明顯相關性，可能與本研究人群中男性和老年人群比例過大、女性和年輕人群比例小有關，故需擴大人群隊列進一步驗證上述結論。

眾所周知，高甘油三酯血癥已成為AP 發生的危險因素之一，但血糖和IR 是否與AP 的發生有關尚無定論。一項中國醫院的回顧性研究［17］表明，AP 患者中MS 的發生率為30.9%，AP 的發生與TG（OR= 2.134；95%CI：1.403 ～ 3.245，P< 0.001）、FPG（OR= 2.261；95%CI：1.367 ～ 3.742，P= 0.001）顯著相關。SHEN 等［18］的研究表明血糖升高與AP的發生呈正相關，高血糖人群發生AP 的OR值為2.26（95%CI：1.37 ～ 3.74）。SHEMESH 等［19］發現，西方人群中，2 型糖尿病患者發生AP 的風險是非糖尿病人群的2 倍。TyG 指數是血糖和三酰甘油的組合，這也從側面驗證了本研究的結論。

胰腺炎的發病機制多種多樣，是否存在共同致病途徑尚有爭議。近年來研究［20］表明：AP 的發生與鈣超負荷和胰蛋白酶原活化關系密切。高血糖和高血脂誘導的氧化應激可加劇微循環障礙和炎癥反應，促進胰蛋白酶原活化，從而加速AP 發生。CHEN 等［21］發現TyG 指數與反應胰島β 細胞分泌功能的指數呈負相關，在糖耐量正常組，識別早期和晚期β 細胞功能障礙風險的TyG 指數的最小臨界值分別為9.08 和9.2。β 細胞功能受損造成高胰島素血癥，使抑制性激素-生長抑素失去敏感性，是AP 發生機制中的重要因素［22］。IR 會造成較大的脂蛋白過量分解和代謝減少，產生高甘油三酯血癥，可激活各種促炎因子或細胞因子，造成線粒體損傷和炎癥反應，從而導致AP 發生［23］。本研究中AP 發生TyG 指數預測AP 發生的最小臨界值為7.46，低于上述研究中TyG 指數水平，分析原因可能為：（1）研究終點事件不同、研究人群健康狀況不同；（2）研究人群的經濟水平不同。

本研究中開灤集團職工TyG > 7.46 時增加了新發AP 的發病風險，為篩查AP 的高危人群提供更簡便可靠的指標。同時，在一定程度上提示IR和AP 的發生密切相關。局限性：受限于醫療設備，僅采集單點血糖、血脂數據，未監測其動態水平變化，可能造成研究結論有一定偏差。

【Author contributions】ZHANG Bing was responsible for the con?ception，design，and paper writing of articles.DU Liming was respon?sible for collecting and organizing literature and materials.CHEN Shuo?hua was responsible for statistical analysis.SUN Qiu was responsible for quality control，review and overall responsibility of the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.