局部進展期結直腸癌新輔助免疫治療的臨床研究及應用進展

李海珠

摘要：局部進展期的患者在實施結直腸癌術后具有較高的復發率，術后需要隨時關注患者的身體狀況。醫療技術的提升及免疫檢驗點抑制劑的問世，為腫瘤的臨床治療帶來了新的希望。作為一種新的輔助化療方案，關于免疫檢查點抑制劑有效性及安全性的相關研究較少。前期研究發現，新輔助免疫療法可有效改善結直腸癌患者的預后。本研究通過系統分析新輔助免疫治療（Neoad-Juvant Immunotherapy，nIT）在結直腸癌新輔助治療中的作用及機制，旨在為結直腸癌的新輔助治療及新藥研發奠定基礎。

關鍵詞：結直腸癌；局部進展期；新輔助免疫；臨床研究；進展

根據2022年中國腫瘤數據統計報告顯示，結直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）的發病率和死亡率分別位居第二和第四，其新發和死亡人數分別為40.8萬和19.6萬，嚴重危害我國居民的生命安全[1]。近年來，隨著人口老齡化、工業化和城鎮化進程的加速，結直腸癌的發生率和死亡率逐年升高，大部分患者在接受診斷時已經進入了腫瘤的局灶性階段，難以進行有效的治療。結直腸癌化療方案的制訂主要依據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲癌癥協會及中國癌癥協會的指導意見，并結合結直腸癌患者的自身特點，包括癌細胞的生物學特性、對化療藥物的抗藥性等[2～3]。目前，惡性腫瘤的治療方式主要有放療、手術、化療及靶向治療等，但手術無法徹底殺滅癌細胞，而放化療又容易誘導癌細胞對放療產生抗藥性，影響患者預后。新近的臨床證據表明，在中、晚期結腸癌細胞系中，免疫治療能更好地抑制癌細胞增殖，提高患者的生存率和生活質量[4～5]。本研究將綜述新輔助免疫療法在結直腸癌新輔助治療中的作用及機制。

1局部進展期及直腸癌實施傳統干預的挑戰以及局限性

局部進展期結直腸癌（Locallyad-Advanced Rectal Cancer，LARC）是指患者CRC疾病發展到了Ⅱ期（cT3-4，N0）或Ⅲ期（cT1-4，N+）[6]。臨床在手術實施前會對LARC患者進行化學放射治療（Neoadjuvant Chemoradiotherapy，nCRT），也就是對患者實施以嘧啶為基礎的化療，并給予其50.4 Gy放療，完成后實施全直腸系膜切除術（Total Mesorectal Excision，TME）對患者進行治療。 LARC的治療方法是NCCN指南中推薦的治療方法[7]。然而，LARC患者實施nCRT治療在我國臨床中還存在一定的爭議，現有的非特異性CRT治療對改善患者的遠期生存效果并不明顯，也可能導致患者發生吻合口滲漏、會陰創面愈合不良、泌尿生殖系統功能及性功能障礙、腸道功能障礙等一系列不良反應，從而影響其臨床療效[8]。尋找更好的LACRC治療方案是目前臨床亟待解決的問題。因此，新輔助免疫治療（Neoad-Juvant Immunotherapy，nIT）的出現受到了臨床各醫學人員的重點關注。

2免疫檢查點抑制劑運用于心輔助治療的優點

免疫檢查點抑制劑DE配體（Programmed Cell Death-Lig-and 1/2，PD-L1/PD-L2）、程序性死亡受體-1（Programmed Cell Deathprotein-1，PD-1）以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）實施免疫檢查點抑制劑（Immunecheck-Point Inhibitors，ICIs），是目前治療多種惡性腫瘤疾病的重要手段[9]。作為一種新型抗腫瘤藥，ICIs在腫瘤新輔助化療中的應用備受關注。與傳統的以抑制或殺傷為主的新輔助化療不同，nIT可以提高機體對癌細胞的免疫能力，實現對癌細胞的靶向性和殺傷，從而有效地抑制癌細胞的侵襲[10～11]。nIT的主要機制包括：ICIs能夠激活已存在于體內的殺傷性T淋巴細胞，使其活化、增殖和遷移到遠處的轉移灶；DCs將腫瘤抗原帶到淋巴結內，誘導T細胞活化進入血循環，再遷移到腫瘤局部[12]。

結直腸癌患者（CRC）通過積極的外科治療，其5年生存期可達到90%，但在病情進展過程中，隨著腫瘤侵襲程度的增加，5年生存期僅為75%左右，且由于淋巴結轉移，5年生存期不到40%。近年來，伴隨著微創技術的不斷發展和進步，大腸癌根治術在大腸癌的臨床上得到了日益廣泛的使用，它具有恢復快、操作簡單、創傷小、病灶切除率高等優點，可以有效地抑制大腸癌的增生和分化，從而改善患者的生活品質。結直腸癌除了外科治療，還包括放化療、免疫和靶向等多種療法，其中，免疫療法是利用免疫學手段，調控自身免疫細胞的功能和對結直腸癌的免疫反應，進而對結直腸癌的發生發展起到一定促進作用。以上幾種治療手段可以分別進行，也可以進行聯合使用，臨床上需要依據患者的身體儲備能力、臨床分期、腫瘤大小以及有無轉移等因素來選擇不同的治療手段。

結直腸癌的根治方法有兩種，一種是常規的開腹，另一種是內鏡下的微創。《中國 CRC診療規范（2020年版）》中提到，目前我國 CRC手術技術日趨完善，在國內外得到了普遍的推廣，患者的學習曲線在逐漸變得清晰，手術的5年生存率和局部復發率與傳統剖腹手術相比已經沒有了顯著的差別，但在創傷、出血和手術時間等多個環節上具有更大的優越性，而且伴隨著人工輔助剖腹技術的發展，腹腔鏡手術中的中轉率也大大下降，適合于各種可手術的 CRC[13]。

3新輔助免疫治療在LARC的臨床效果

在正常的環境中，T淋巴細胞通過與病原相關的免疫反應來實現對宿主免疫應答。T淋巴細胞的受體（TCR）通過與MHC蛋白復合體上的抗原結合，通過其與MHC蛋白的相互作用，向T淋巴細胞發出活化和免疫應答的信號，從而達到免疫保護的目的[14]。按照作用方式，共刺激分子可劃分為正性與負性兩類。其中，陽性的協同作用是提高機體的免疫反應，而陰性的協同作用則是降低機體的免疫反應[15]。CD28是腫瘤細胞中最主要的正性輔助因子，而與CD28有較高親緣關系的CTLA-4（CD80、CD86）為主要的負性輔助因子。

4新輔助免疫治療在器官保留和功能保留中的作用

W&W非手術器官保留干預策略可用于無創 CRT治療后cCR的直腸腫瘤，無須常規的外科治療，而是通過嚴密的觀察與追蹤進行治療，保存臟器的功能，且不會降低患者的生存率。由于nIT具有更高的病理完全緩解pCR、cCR，且療效持續。因此，nIT后cCR恢復的LARC患者是“W& W”治療的理想對象。相對于常規的nCRT，nIT具有更低的陰莖括約肌、性、尿道等功能，可減少術后的操作和術后的并發癥，有利于保留移植后的臟器，提高患者的生存率[16]。此外，對身體衰弱、不適宜 MET的結直腸癌患者，采用“W&W”治療方法可以減少病死率。從 nIT對結腸腫瘤臟器保存及功能維持的影響來看，nIT對結腸腫瘤的治療意義十分重要。在李干斌[17]等的研究中，對LARC患者進行新輔助放化療治療，并對其進行5年的隨訪，發現新輔助免疫治療是導致LARC患者治療后生存預后的重要風險因素，因此對于手術治療后的患者應當實施強化治療，盡可能提升其遠期治療效果，為患者爭取更長的生存時間。由于腫瘤分期的不斷提升，造成了LARC患者的生存時間在逐漸縮短；同時，患者生存預后還與腫瘤的消退狀況有密切聯系。提高nIT療效和縮短臨床時間是提高患者長期預后的關鍵，但目前尚無有效的nIT療效評價方法。姚遠[18]的研究中對直腸癌實行了全程新輔助治療干預，發現實施全程新輔助治療能夠有效減少患者在放化療期間發生不良反應的概率，并且在患者圍術期內還能夠促進其高危腫瘤的逐漸消退。該研究中，實施全程新輔助治療的患者在之后12～52個月的隨訪中，有7例患者出現了遠處轉移，6例患者發生了局部復發，說明該治療方式能夠對患者預后生存進行有效的改善。放療后，放療中的腫瘤細胞能被高效地暴露和釋放出大量的抗原，在體內形成一種原位的疫苗，再經過一系列的處理和遞呈，激發了體內的抗腫瘤免疫應答；同時，放射線還能刺激 T淋巴細胞分泌大量的MHCI，增強其對T淋巴細胞的免疫功能；高劑量放射能提高其對MHCI類分子和新的抗原的暴露，增強了對T淋巴細胞的殺傷作用[19～20]。

5結束語

近年來，中國結直腸癌的高發人群日益增多，針對結直腸癌的有效療法也越來越多。作為一種新的療法，免疫療法逐漸被人們所關注，并逐漸將其與其他療法相融合。前期研究發現，nIT治療 LACRC對降低腫瘤的高復發率、清除腫瘤組織中的微小轉移具有明顯的優越性。進一步的實驗表明，nIT結合放、化學療法可提高腫瘤的放療效果，但其最優放療劑量及應用時機尚不明確。因此，結直腸癌的免疫療法在結直腸癌中的應用仍有很大的潛力。

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