針刺治療慢性穩定型心絞痛療效和安全性系統評價與Meta分析＊

胡金群，劉 渝，吳天宇，熊 堅，范華英，齊文川，梁繁榮，陳 姣

（成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

慢性穩定性心絞痛（Chronic stable angina，CSA）是因暫時性心肌缺血而引起的以胸痛為主要表現的臨床綜合征[1]。世界上平均每年有430 萬以上的人罹患CSA[2]，男性的發病率為2.4%，女性為3.2%，影響患者的日常活動、生活質量、身體健康和心理健康[3-6]。隨著中國人口老齡化日趨嚴重，CSA 已成為嚴重的醫學和社會問題[7]。CSA的治療方法主要包括內科保守治療、PCI及冠狀動脈旁路移植術等，其治療成本高，且未明顯降低心血管不良事件的發生率[8]。美國心臟病學會( ACC，American College of Cardiology)和美國心臟協會（AHA，American Heart Association)指南[9]建議使用抗血小板藥物、β受體阻滯劑、他汀類和硝酸酯類藥物作為CSA 的抗缺血治療，但常出現一些不良反應，如出血、肝功能損害、頭痛等[10]。此外，大量CSA患者仍存在心絞痛等相關癥狀，且常見復發的現象[11]。針灸作為綠色、安全、有效、經濟的傳統療法，在心血管系統疾病中已得到廣泛的應用和研究，如冠心病[12]、高血壓[13]、心律不齊[14]等。然而，目前研究報道針灸治療CSA 的療效不一，臨床療效和安全性尚不明確。因此，本研究為量化評估針灸對于CSA的客觀療效以及相關指標的改善效果，通過嚴格的篩選納入，對納入的隨機對照試驗進行系統評價與Meta分析，以為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 研究類型

納入所有期刊已公開發表的關于針灸治療CSA的臨床隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象

不限年齡或性別，依據2007 年美國心臟醫學會/美國心臟病學學院（ACC/AHA）冠心病慢性穩定型心絞痛的診斷標準，所有診斷為CSA 或者穩定型心絞痛的病人。

1.1.3 干預措施

試驗組干預方式包括以針刺或電針為主，或者針藥結合的治療方法；對照組為假針刺或常規西藥療法。

1.1.4 結局指標

①主要結局指標：心絞痛發作次數；②次要結局指標：心絞痛疼痛程度（VAS 評分）、硝酸甘油消耗減少量、心絞痛療效、心電圖改善率、臨床總有效率、6分鐘步行測試（6-minute walk test，6MWT）、抑郁自評量表（Self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評量表（Self-rating anxiety scale，SAS）、不良反應。

1.1.5 排除標準

①研究類型：半隨機對照試驗、隨機交叉試驗、綜述、病例報告、研究方案和動物實驗文章。②干預措施：與其他針灸療法比較的RCT，如穴位敷貼、穴位注射、激光針灸等，或對照組使用中藥治療。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、萬方（Wanfang）數據庫及維普（VIP）數據庫，檢索時限為從建庫至2022 年5 月19 日。另外，追溯納入文獻的參考文獻，獲取補充相關文獻。檢索為主題詞與自由詞相結合的方式進行。檢索詞包括針灸（針刺、電針、耳針、溫針、體針）、慢性穩定型心絞痛（穩定型心絞痛、心絞痛、冠心病、冠狀動脈粥樣硬化）和隨機對照試驗3 個部分。英文檢索詞包括：Stable Angina OR Chronic Stable Angina OR chronic stable angina pectoris、acupuncture OR acupuncture therapy OR electroacupuncture OR auricular acupuncture OR abdominal acupuncture、randomized controlled trial 等。此外，還檢索了中國臨床試驗注冊中心和ClinicalTrials.gov 以確定正在進行或最近完成的研究。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 數據提取

2 名研究者（JQ.H 和TY.W）根據上述標準獨立地進行了文獻篩選、資料提取并且互相核對。資料統一采用表格的形式提取，由2 名研究者（JQ.H 和Y.L）從所有納入的研究中提取：研究名稱、作者、樣本量、年齡、干預措施、干預時間、心絞痛發作次數、心絞痛療效、心電圖改善率、心絞痛疼痛程度（VAS 評分）、硝酸甘油消耗減少量、臨床總有效率、6MWT、SDS、SAS、不良反應。如果遇到分歧，由第3 位研究者（J.C）協助裁決。

1.4 質量評估

2 名研究者使用Cochrane 手冊獨立地評估RCT 的偏倚風險，該工具評估包括以下6個方面：隨機序列的產生（選擇偏倚）、分配隱藏（選擇偏倚）、實施者和參與者雙盲（實施偏倚）、結局評估盲法（測量偏倚）、結局數據不全（失訪偏倚）、選擇性報告（發表偏倚）和其他偏倚。如果遇到分歧，由第3 位研究者協助裁決。此外，還使用GRADEpro GDT 在線軟件對證據質量進行評估。

1.5 數據分析

采用Revman 5.4 和Stata 16 軟件進行統計分析。心絞痛發作次數、VAS 疼痛評分、硝酸甘油消耗減少量、6MWT、SAS、SDS為計量資料；心絞痛療效、心電圖改善率、臨床總有效率、不良反應為計數資料。用均數 差（Mean difference，MD）計 算VAS 疼 痛 評 分、6MWT、SAS、SDS 在兩組干預措施之間的效應量，用標準化均數差（STD Mean Difference，SMD）計算心絞痛發作次數、硝酸甘油消耗減少量的效應量，以降低單位、測量方法等因素導致的異質性；對于計數資料，采用相對危險系數（Relative risk，RR）計算效應量，均取95%的置信區間（Confidence interval，CI）。異質性檢驗中，若I2＞50%，P＜0.1 提示有明顯的異質性，根據干預措施類型及干預時間進行亞組分析或敏感性分析探究其異質性來源。本研究均采用隨機效應模型合并效應量以盡量減少不同干預措施導致的研究間的異質性。關于發表偏倚，對于納入10篇以上的結局指標制作漏斗圖，并采用egger檢驗來量化漏斗圖是否有發表偏倚，設置P＜0.1為有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

研究篩選流程圖如圖2所示。初步檢索共1232篇文章。剔除重復文章571篇，閱讀標題和摘要篩選后，剩下201 篇通過閱讀全文進行二次篩選，其中184 篇因不符合納入標準而被排除。又有5篇文章因數據不全而被排除。最終納入12項研究，包括1605例患者。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

12項隨機對照試驗一共包括1605名患者，所有研究均在中國進行，其中1項發表在英文數據庫，11項發表在中文數據庫。依據2007 年美國心臟醫學會（ACC）/美國心臟病學學院（AHA）冠心病慢性穩定型心絞痛的診斷標準，所有患者均被診斷為CSA 或者穩定型心絞痛。試驗組均是以針刺或電針加冠心病常規藥物治療，冠心病常規藥物為對照組。其中4 項研究比較了電針與常規治療[15-18]；8項究比較了針刺與常規治療[19-26]。表1總結了這些研究的基本特征。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入文獻的質量評價

12 項研究中，7 項研究[15-17,20,22,24,26]提到用隨機數字表或計算機程序對患者進行隨機分組，而剩余的5 項研究[18-19,21,23,25]僅提到“隨機分組”，并未描述具體的方式。僅有1 篇文章[15]描述了分配隱藏和盲法。在盲法實施方面，有1 項研究[15]為“低風險”，其它為“不明確風險”。2 項研究[15,17]提供了研究方案并報道了預定的全部結局指標。偏倚風險評估詳見圖3和圖4。

圖3 納入研究的偏倚風險評估

圖4 納入研究的偏倚風險評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛發作次數

3 項研究[15,17,20]報道了心絞痛發作次數，結果顯示，針藥結合在改善心絞痛發作次數方面優于常規治療。（SMD=-1.27, 95% CI=[-1.50, -1.04],P＜0.01），且研究間異質性較小（P=0.45,I2=0%），見圖5。

圖5 針灸治療CSA心絞痛發作次數的森林圖

2.4.2 VAS疼痛評分

5 項研究[15-17,20,22]報道了VAS 疼痛評分，結果顯示針藥結合在改善CSA 疼痛方面優于常規治療（MD=-0.42, 95%CI=[-0.70,-0.14],P＜0.01），但研究間存在較大的異質性（P＜0.01,I2=82%），見圖6。

圖6 針灸治療CSA VAS評分的森林圖

2.4.3 硝酸甘油消耗減少量

2項研究[16-17]報道了硝酸甘油消耗減少量，針藥結合改善CSA 患者硝酸甘油的消耗減少量與常規治療相比差異無統計學意義，（SMD=-0.61, 95% CI=[-1.53,0.32],P=0.20），但研究間存在較大的異質性（P=0.05，I2=75%），圖7。

圖7 針灸治療CSA硝酸甘油消耗減少量的森林圖

2.4.4 心絞痛療效

6 項研究[18-19,22,24-26]報道了501 名患者的心絞痛療效，綜合結果顯示，針藥結合改善CSA 患者具有顯著療效（RR=1.22, 95% CI=[1.08,1.34],P＜0.01），但研究間存在較大異質性（P＜0.01,I2=71%）。

根據干預時間進行亞組分析，結果顯示針刺干預時間≥4周時，在改善CSA 心絞痛療效方面優于常規治療（RR=1.17, 95% CI=[1.02,1.33],P＜0.01），研究間異質性較小（P=0.94,I2=0）；針刺1 次后的即時療效與常規治療相比，差異無統計學意義（RR=1.17, 95% CI=[1.02,1.33],P=0.48），根據亞組分析結果，可推測研究間的異質性可能與干預時間有關（P＜0.01,I2=82.3%），見圖8。

圖8 針灸治療CSA 心絞痛療效的森林圖

2.4.5 心電圖改善率

4 項研究[19,24-26]報道了心電圖改善率，綜合結果顯示，與常規治療相比，針藥結合治療在改善CSA 患者心電圖方面具有顯著效果（RR=1.33, 95% CI=[1.17,1.51],P＜0.01），研 究間 異質 性較 小（P=0.83,I2=0）見圖9。

圖9 針灸治療CSA心電圖改善率的森林圖

2.4.6 臨床總有效率

4 項研究[20-21,23,26]報告了臨床總有效率，綜合結果顯示，針藥結合治療在臨床總有效率方面顯著高于常規治療（RR=1.25, 95% CI=[1.13,1.39],P＜0.01），研究間異質性較小（P=0.97,I2=0%），見圖10。

圖10 針灸治療CSA臨床總有效率的森林圖

2.4.7 6MWT

2項研究[15,17]報道了6MWT，與常規治療相比，針藥結合能顯著增加CSA 患者6 分鐘步行距離（MD=22.56, 95% CI=[1.56,43.56],P=0.04），且研究間異質性較小（P=0.55,I2=0），見圖11。

圖11 針灸治療CSA 6MWT的森林圖

2.4.8 SAS

2 項研究[15,17]報道了SAS 評分，結果顯示針藥結合改善CSA 患者SAS 方面與常規治療相比差異無統計學意義（MD=-1.08, 95% CI=[-3.21,1.05],P=0.32），研究間異質性較小（P=0.89,I2=0），見圖12。

圖12 針灸治療CSA SAS的森林圖

2.4.9 SDS

2 項研究[15,17]報道了SDS 評分，針藥結合改善CSA患者SDS方面與常規治療相比差異無統計學意義（MD=-0.69, 95% CI=[-2.71,1.34],P=0.51），研究間異質性較小（P=0.80,I2=0%），見圖13。

圖13 針灸治療CSA SDS的森林圖

2.4.10 不良反應

4項研究[15,18,22,25]報道了不良反應，常規治療組不良反應表現為關節痛、皮疹、腹脹、便秘、頭痛、肝功能損害等；針刺相關不良反應多表現為皮下出血、血腫等。綜合結果顯示，針藥結合與常規治療相比，兩者差異無統計學意義（RR=0.53, 95% CI=[0.00,64.37],P=0.80），但研究間存在較大異質性（P=0.005,I2=87%），見圖14。

圖14 針灸治療CSA不良反應的森林圖

2.5 發表偏倚

由于結局指標的納入文獻均未超過10篇，故而未做發表偏倚分析。

2.6 證據質量評估

運用GRADE 系統評估的證據質量從中等質量到極低質量不等。由于研究大部分未描述分配隱藏及盲法等方法，心絞痛療效為中等質量證據；心絞痛發作次數、VAS 疼痛評分、6MWT、心電圖改善率和臨床總有效率為低質量證據；硝酸甘油消耗減少量、SDS、SAS和不良反應屬于極低質量證據。詳見表2。

表2 GRADE證據質量評估

3 討論

本系統評價旨在評價針刺治療CSA 的有效性和安全性。結果分析發現，與單純常規治療相比，加以針刺治療可以顯著改善心絞痛療效（中等質量證據）、心絞痛發作次數（低質量證據）、心絞痛疼痛程度（VAS評分）（低質量證據）、6MWT（低質量證據）、心電圖改善率（低質量證據）、臨床總有效率（低等質量證據）。而在改善硝酸甘油減少量（極低質量證據）、SDS（極低質量證據）和SAS（極低質量證據）方面，與單純常規治療相比，兩者之間無顯著差異，且針刺未增加不良反應的發生。

慢性穩定型心絞痛屬于中醫“胸痹”、“心痛”范疇，胸痹之病名，首見于《黃帝內經》。胸痹的臨床表現，《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中描述：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關上小緊數”；“胸痹不得臥，心痛徹背”。對其病因病機，《素問·舉痛論》中指出：“經脈流行不止，環周不休，寒氣入經而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛。”《金匱要略》中將其病因病機歸納為“陽微陰弦”，其病理性質為本虛標實、虛實夾雜，其中本虛為氣虛、陽虛；脈不通則為標實，因氣滯、瘀血、痰濁、寒凝痹阻心脈而致，當中尤以血瘀痰濁尤甚[27]。對于胸痹的治療，早在《黃帝內經》中已提出了針刺治療的穴位與方法。其中《靈樞·經脈》中提到：“心系實則心痛，虛則為頭強，取之兩筋間也。”內關穴是臨床針灸治療冠心病的選取頻率最高的穴位[28]，且素有“心胸內關謀”的說法。內關穴的功效為寬胸解郁、和胃降濁、寧心安神、理氣止痛。其為手厥陰心包經之絡穴，通陰維脈，擅治內臟疾患。《備急千金要方》曰“凡心實者，則心中暴痛，虛則心煩，惕然不能動，失智，內關主之。”眾所周知，經穴臟腑相關，且兩者雙向聯系，已有研究[29]發現冠心病患者在內關穴位置及其附近局部亦往往出現特殊的反應。

慢性穩定型心絞痛是冠心病的主要分型之一，對于其確切發病機制尚無定論，目前主要有血栓形成和血小板聚集學說、炎癥學說、內皮損傷反應學說、脂質浸潤學說、平滑肌細胞克隆學說和免疫學說等，從不同視角來闡明CSA 的發病機制。內皮功能失調是冠狀動脈粥樣硬化發展的早期階段,與冠心病發病有密切相關性[30]。近年來，同型半胱氨酸學說亦多被提及,諸多研究證實血漿同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是冠心病的獨立危險因素[31-33]，Hcy不僅與冠心病的發生及嚴重程度的相關[31,34]，且影響著冠心病的預后[35-36]。有研究提出炎性因子平衡與動脈粥樣硬化斑塊形成及穩定性相關，且通過檢測血清中促炎因子、抗炎因子可預測冠心病的發生、發展和轉歸[37]。

本項研究表明，針刺可明顯改善CSA 患者的心絞痛發作次數、心絞痛疼痛程度（VAS 評分）、心絞痛療效、心電圖改善情況、臨床總有效率等。目前針刺治療CSA 的機制尚不明確，研究顯示針刺可促進冠狀動脈的側支循環，增加心肌的供氧量，從而改善心肌缺血癥狀和心臟功能[38]，且可通過作用中樞神經系統糾正心律失常及心肌缺血狀態[39]。亦可通過改善ATP、ADP和AMP 含量，保護心肌的有氧代謝，降低氧自由基的產生，從而有效地保護心肌細胞[40]。針刺治療CSA 可能通過作用于神經遞質、細胞信號分子和炎性介質等生物活性分子[41-42]，從而緩解心絞痛癥狀。綜述，針刺可以通過多途徑多靶點對CSA發揮其保護作用。

本次研究存在一定局限性。首先，大多數研究規模較小，且大部分研究均未描述分配隱藏和盲法使用的具體情況，大部分研究的方法學質量一般。根據GRADE 證據質量評估，6個結果是低質量證據，4個結果為極低質量證據。其次，一些結果存在異質性。盡管進行了亞組分析后，部分結果的異質性降低，但是隨著亞組分析數量的增加，關于顯著性的假陰性和假陽性結果的可能性迅速增加。最后，由于研究之間在干預細節、疾病嚴重程度、藥物劑量和針灸治療方案方面存在差異，部分結果進行亞組分析后，仍存在較高的異質性。現有證據表明，針灸聯合西藥治療CSA有較好療效。但因受納入研究數量和質量的限制，有待更多高質量研究對針刺治療CSA進行評估。