聯合應用多種中醫適宜技術干預阿片類藥物相關性便秘的多中心臨床研究

榮麗媛，陸靜波，沈永紅，李斯珺，姚蓉，瞿佳嫣，孟彩萍

（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437）

世界衛生組織國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）2020年發布的全球癌癥數據顯示，中國新發癌癥占全球23.7%，死亡人數占30%，均居首位[1]。癌痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，約1/3接受癌癥治療的患者和超過2/3的進展期患者出現疼痛，其中約50%為中度至重度疼痛[2]，而疼痛的控制直接影響患者的生存質量。在癌痛規范化管理及治療中，阿片類藥物作為最常用且有效的止痛藥物之一，在臨床癌痛患者中的使用率高達近90%[2]。長期反復使用阿片類藥物，可影響胃腸道的感覺運動功能，增加非推進性的收縮，減少胃腸中水和電解質分泌，抑制其運輸功能，增加液體吸收，從而發生腸道功能障礙（opioid induced bowel dysfunction，OIBD），產生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、胃食管反流、便秘等癥狀。阿片類藥物相關性便秘（opioid-induced constipation，OIC）作為腸道功能障礙最常見的癥狀之一，在使用阿片類藥物的患者中發生率高達60%～90%[3]。目前臨床中推薦該病的治療管理原則是在患者預防、自我護理和處方口服藥物以及直腸通便治療之間找到平衡，其中使用通便類藥物是首選的干預手段[4]。通便藥物雖然近期效果顯著，但長期使用會伴隨產生腹痛、腹瀉、惡心等不良反應[5]。諸多研究表明，各類中醫適宜技術對OIC有一定的防治作用[6]，且其簡、便、驗、廉的特點符合當代安寧療護的舒適觀念，被廣大患者及醫務人員接受。本研究團隊近年來開展了多項中醫適宜技術聯合干預措施，并在OIC津虧腸燥證的臨床治療中取得了較好效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 2021年7月至2022年10月，在上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤科病房、利群醫院安寧療護病房及長征社區衛生服務中心安寧療護病房，選取符合美國多學科工作組制定的OIC診斷標準[7-8]及中醫便秘津虧腸燥證診斷標準[9]的住院患者為研究對象。采用兩樣本率比較的臨床研究樣本量公式計算樣本量。根據梁超等[10]文獻估計，觀察組有效率P1為80%，對照組有效率P2為93.3%，是P1和P2的均值，是1-P1和1-P2的均值，設定假設檢驗的I類錯誤α為0.05，采用雙側檢驗，Ⅱ類錯誤β為0.1，查表得Zα=1.96，Zβ=1.28，兩組樣本量比例為1∶1。經計算，得到每組樣本量為136例，考慮到樣本缺失，增加20%的樣本量，即每組各164例。研究共納入328例患者，其中上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤科病房納入觀察組及對照組各60例、利群醫院安寧療護病房納入觀察組及對照組各54例、長征社區衛生服務中心安寧療護病房納入觀察組及對照組各50例。各研究中心均采用SPSS軟件生成隨機數字并進行可視分箱化分組，患者按入院先后順序進行編號，同時采用不透明信封法進行分配隱藏。本研究牽頭單位負責所有研究中心的倫理審查（編號2021-072-01）。

1.1.1 納入標準 ①診斷為Ⅲ―Ⅳ期惡性腫瘤的患者；②疼痛評分≥4分（中重度），接受阿片類藥物治療后出現便秘癥狀；③符合OIC診斷標準及津虧腸燥證型診斷標準；④患者僅接受鎮痛等姑息性對癥支持治療，不同時接受化療和（或）放療；⑤年齡18～80歲，預計生存期≥3個月；⑥Karnofsky功能狀態評分≥40分；⑦患者能合作評價便秘癥狀，經檢查無嚴重肝腎功能不全；⑧患者自愿接受中醫護理適宜技術，無相關禁忌證；⑨自愿簽署知情同意書，能接受治療期間隨訪者。

1.1.2 排除標準 ①其他原因（直結腸器質性疾病、局部病變等）所致的便秘或有習慣性便秘者；②合并消化道出血或有其他部位及器官感染，以及中晚期不能耐受治療者；③腸道造瘺手術后、直腸大部分（>50%）切除術后患者；④合并心血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病及精神疾病患者；⑤禁食患者；⑥參加任何其他預防或治療便秘的臨床研究者。

1.1.3 脫落、剔除標準 ①納入后發現不符合納入標準的病例；②未按規定治療，無法判斷療效者；③資料不全，影響療效或安全性判斷者；④受試者依從性差、發生嚴重不良事件、發生并發癥或因其他疾病病故者；⑤自動退出者。研究過程中，對照組1例患者用藥后發生腹瀉，遵醫囑停藥并作為脫落樣本；觀察組1例患者入組干預后72 h仍無大便，遵醫囑予以對癥處理并作為脫落樣本。2例脫落患者均以末次治療評分進行數據錄入及分析。干預前，兩組患者一般資料及便秘相關影響因素[11]等差異均無統計學意義（P>0.05），基線具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較[n（%）]

1.2 干預方法 各研究中心實施干預及資料收集的研究者均接受統一的操作及理論培訓，并通過相關考核。兩組患者均參照課題組前期研究制訂的《阿片類藥物相關性便秘中西醫結合護理方案》[12]進行常規護理。

1.2.1 對照組 在常規護理的基礎上，給予患者乳果糖口服（國藥準字HJ20171057，200 mL/瓶，生產廠家：Abbott Biologicals B. V.），每日3次，每次10 mL空腹服用，干預時間為14 d。

1.2.2 觀察組 在常規護理的基礎上，采用3項中醫護理技術聯合治療，干預時間為14 d。①中藥貼敷：麻仁方（火麻仁30 g、大黃15 g、枳實15 g、決明子30 g）磨成細粉后，以醋汁調制為糊狀混勻，壓成丸狀置于臍療貼內，敷于患者臍部神闕穴，填滿臍窩高出腹部皮膚約2 mm，覆蓋直徑2 cm，1 次/d，2 h/次。②中藥離子導入：將以醋汁調制好的麻仁方藥膏均勻涂于儀器涂藥層上，涂藥高度約2 mm，直徑大于4 cm，置于2個電極片內，覆蓋在臍兩側天樞穴上。治療時間20 min/次，1次/d，溫度按患者耐受程度調節至3或4級，強度按患者感受程度調節，以略有脹麻感為宜。③耳穴壓豆：主穴取便秘點、大腸、直腸下段、三焦，配穴取脾、肺、胃。常規消毒皮膚后，置耳穴貼于單側耳上相應穴位處，壓豆刺激耳穴，力度以患者最大耐受酸脹度為宜。每次取2～3個主穴、2個配穴，每穴按壓2～3 min，每留置3 d交替主側耳。

1.3 安全性保障 ①收集研究過程中的安全性指標：在治療開展前后，記錄患者一般生命體征，血、尿、糞常規，肝腎功能等多項檢查指標，疼痛評分情況；治療過程中，記錄患者出現的不良反應和處理措施等。②對干預無效患者的處置：除特殊情況外，治療期間不使用治療方案以外的與防治便秘有關的藥物。如在72 h內無自發性排便，允許使用比沙可啶片（10 mg）或開塞露；若無效，可重復劑量或使用開塞露灌腸；若仍無效，可自主使用短效類通便藥物。

1.4 評價指標與評價方法

1.4.1 療效評價標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[13]中的便秘中醫癥候積分量化標準（2022版）進行評分，（療前積分－療后積分）/療前積分×100%=療效指數。①痊愈：排便正常，所有臨床癥狀完全消失，療效指數≥95%；②顯效：便秘癥狀明顯改善，排便間隔時間基本正常，便質基本正常或稍干，間隔時間在3 d以內，各種臨床癥狀基本消失，70%≤療效指數<95%；③有效：排便間隔時間縮短或大便質地性狀有改善，臨床癥狀普遍好轉，30%≤療效指數<70%；④無效：便秘及臨床癥狀均無改善，療效指數<30%。顯效率為痊愈、顯效例數之和的占比。

1.4.2 實際排便情況 記錄兩組患者的日均排便次數及平均排便間隔時間（每日治療后至24 h內排便的間隔時間）；若24 h內未排便，則間隔時間記錄為24 h。

1.4.3 便秘癥狀 采用便秘患者癥狀自評量表（Patient Assessment of Constipation symptom，PAC-SYM）[14]于治療前后進行評估。該量表通過調查患者近2周的便秘癥狀評估便秘的嚴重程度和療效，包括12個條目3個維度，即腹部癥狀、直腸癥狀和糞便性狀。每個條目均采用Likert 5級評分法，總分0～48分，評分越高表示癥狀越嚴重。

1.4.4 便秘相關生活質量 采用便秘患者生存質量量表（Patient Assessment of Constipation Quality of Life,PAC-QOL）于兩組患者治療前后進行評估。該量表是Marquis等[15]開發的一種針對便秘患者的特定疾病工具，共包括27個問題，涵蓋12個癥狀（醫師及研究人員從患者反應中確定），分為憂慮、身體不適、心理社會不適和如廁滿意度4個分量表。每個問題從“完全不”到“總是”分別計0～4分，分數越低表明患者日常功能和健康方面的便秘負擔越輕。

1.4.5 疼痛程度 采用臨床常用的數字疼痛評分法（Numerical Rating Scale，NRS）評價兩組患者治療前后的疼痛控制情況。

1.5 統計學方法 使用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計數資料以例數、百分率進行統計描述，無序指標的組間比較采用χ2檢驗，有序指標的組間比較采用秩和檢驗；服從正態分布且方差齊性的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，否則用中位數、四分位數間距表示，采用秩和檢驗比較；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者治療便秘的顯效率（31.71%）高于對照組（8.54%），且兩組便秘療效比較差異有統計學意義（P<0.01），見表2。

表2 兩組患者便秘療效評價[n（%）]

2.2 兩組患者實際排便情況比較 治療后兩組患者的日均排便次數及平均排便間隔時間差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者日均排便次數、平均排便間隔時間[M（P25，P75）]

2.3 兩組患者便秘癥狀及相關生活質量比較 兩組患者經相應治療后，便秘癥狀及相關生活質量較治療前均有明顯改善和提高，差異有統計學意義（P<0.01），見表4。治療前后相關評分配對統計的差值檢驗顯示，觀察組患者便秘癥狀及便秘相關生活質量評分的變化均較對照組更明顯，且差異有統計學意義（Z=-2.08，P=0.04；Z=-2.26，P=0.03）。

表4 兩組患者干預前后便秘癥狀及相關生活質量評分比較[分，M（P25，P75）]

2.4 兩組患者疼痛評分比較 兩組患者干預后疼痛評分均明顯低于干預前，差異有統計學意義（P<0.01）；但兩組患者干預前后的疼痛評分差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組患者干預前后疼痛評分比較[分，M（P25，P75）]

3 討論

3.1 目前OIC臨床治療仍存在不足 OIC是使用阿片類藥物最常見的不良反應，該癥狀不會隨用藥時間的延長而逐漸耐受，甚至會逐漸加重，嚴重影響患者的生活質量[11]，繼而引發患者焦慮、抑郁情緒[16]，因此也是最讓癌痛患者煩惱的癥狀[17]，甚至影響了患者阿片類藥物的用藥依從性。目前使用各類緩瀉劑仍為治療OIC的主要手段。但有研究[18]顯示，緩瀉劑的使用并未使患者獲得滿意效果，甚至引發較多的胃腸道不良反應，影響患者的生活質量。趙炳媛等[19]的研究表明，緩瀉劑的不當使用或長期使用可造成結腸Cajal間質細胞的損傷，降低直腸對糞便的敏感性，減弱腸道的傳導能力，從而加重患者便秘癥狀。

3.2 中藥貼敷、耳穴埋豆等中醫外治法治療OIC有一定優勢 中醫外治法在治療OIC時具有簡、便、驗、廉的特點，還可避免肝臟首過效應、胃腸因素的干擾及滅活，減少個體間用藥差異[20]。中藥貼敷作為一種常見的中醫外治方法，被諸多學者應用于OIC的臨床治療。中藥貼敷以體表穴位為主要干預部位，結合穴位刺激及調節作用、藥物藥效作用，共同發揮局部或整體的治療效果。機體穴位周圍皮膚具有電阻性低、敏感性高的生理特點，在正常狀態下，穴位呈現“靜息態”；而在病理狀態下，相應的體表特定區域會在神經源性炎性介質的介導下，呈現出神經肽-肥大細胞-致敏物質釋放的炎性病理反應，并激活不同水平的中樞神經結構，使其呈現“敏化態”[21]。穴位貼敷根據“經脈所過，主治所及”的治療原則，干預相應部位的人體腧穴，通過體表刺激，經由腧穴-經絡-臟腑、皮膚-神經-體液-臟器對患者整體進行調節，從而促進機體的康復；同時可發揮藥物作用，藥物貼于腧穴部位，可在作用局部形成密閉溫熱環境，加速血液循環，促進藥物吸收并發揮有效作用[22]。宋娜等[23]進行了中藥貼敷治療OIC的系統評價，結果顯示中藥貼敷神闕穴可有效治療OIC，并能明顯提高西藥的療效。齊權[24]使用個體化穴位敷貼對OIC患者進行干預，結果顯示穴位敷貼組首次排便時間、排便及腹部癥狀、總體有效率均優于乳果糖組，且復發率低于乳果糖組，停藥后再次復發的間隔時間也更長。古人認為，耳為十二經絡、五臟六腑匯聚之處，且全息生物學認為，耳穴是臟腑組織等生理病理變化在耳廓上的反應點，當機體發生病變時，在耳廓相應部位也會發生對應的“陽性反應”，臨床中可借耳穴診斷和治療疾病。楊麗華等[25]研究顯示，皮質下、腦干、腹穴、大腸是強阿片類藥物相關性便秘患者的耳穴陽性反應點，采用耳穴療法干預便秘時，應注重標本兼治、局部整體兼顧，采取局部取穴及辨癥配穴共同治療。另有研究表明，耳穴可有效治療慢性便秘，且療效隨干預時間的延長具有遞增性[26]。本研究將中藥貼敷、耳穴埋豆技術聯合運用，可依托經絡學說，選取天樞穴行中藥敷貼，發揮穴位的近治作用進行強烈刺激，再結合耳穴埋豆，通過耳穴的辨癥取穴及可持續性，共同完成局部與整體、短時及持續的標本兼治，進而有效發揮治療作用。

3.3 聯合應用多種中醫適宜技術干預OIC的效果本研究采用的多項中醫適宜技術聯合干預，是在中藥貼敷聯合耳穴埋豆技術聯用基礎上進一步的臨床實踐改良。可能由于本研究對象主要為安寧療護病房的患者，對便秘癥狀的改善有較強烈的需求，在預試驗階段，中藥敷貼聯合耳穴埋豆技術聯用初期起效間隔時間較長，患者因便秘癥狀不耐受而產生一定的抵觸情緒，出現依從性降低的情況。為此，研究組成員咨詢臨床腫瘤科醫學專家意見，考慮可能為藥物吸收率偏低導致，故后續對干預手段進行調整。中藥離子導入可促進干預部位小動脈及毛細血管擴張，提高藥物吸收效率，進一步促進中藥貼敷的療效發揮；同時聯合耳穴埋豆技術，發揮持續性刺激效應。技術改良后，聯合干預組患者在日均排便次數、平均排便間隔時間方面的療效不亞于乳果糖組，干預初期可在一定程度上緩解患者的焦慮情緒，提高其治療積極性。同時，觀察組患者便秘療效優于對照組，便秘癥狀及便秘相關生活質量評分的變化均比對照組更為明顯，表明3項中醫適宜技術聯合干預在改善患者便秘不適癥狀、提高患者生活質量方面更具優勢。

4 小結

本研究聯合應用3種中醫適宜技術治療OIC，可改善OIC患者的便秘情況，同時可有效緩解患者的不適癥狀、提高患者的生活質量，符合晚期腫瘤患者安寧療護的理念，具有一定的臨床推廣性。但該措施對于OIC患者的長期療效、復發情況及對其他便秘證型患者的應用效果等，仍有待在后續研究中繼續探索。