可見光促進三組分合成C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物

張玉鳳, 張 杰*,王天駿, 黃雨聰, 李玉秀, 劉 平.

(1. 江蘇農牧科技職業學院 動物藥學院,江蘇 泰州 225300; 2. 南京師范大學 化學與材料科學學院,江蘇 南京 210023)

在諸多存在于藥物結構的氮雜環中,咪唑并[1,2-a]吡啶占據重要的地位,并引起有機化學家和藥物化學家們極大的興趣[1]。咪唑并[1,2-a]吡啶可在多個位點進行結構修飾或官能團化,尤其是在C3結構修飾或官能團化,包括C—C鍵、C—N鍵、C—P鍵、C—S鍵、C—Br鍵和C—Cl鍵的構建。此外,該類雜環為骨架的化合物表現出豐富多樣的藥理活性,如抗真菌、抗炎、抗病毒、退熱和抗腫瘤活性等[2]。其中,C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物作為一個重要分支備受關注。該類化合物的合成主要有以下4種方法:(1)芳基乙炔/2-氨基吡啶衍生物/芳基甲醛三組分反應[3];(2)芳基乙炔/芳基甲酰甲酸/2-氨基吡啶衍生物/三組分反應[4];(3)芳基甲酰甲酸/2-氨基吡啶衍生物/芳基丙炔酸三組分反應[5];(4)3-碘-2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶與甲苯偶聯分反應[6]。這4種合成方法雖能成功構建C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物,但也存在一些不足,如反應所需的催化劑需要預先制備,反應過程中需要惰性氣體保護以及反應溫度較高等。

近年來,可見光促進合成方向的蓬勃發展,給自由基化學插上了騰飛的翅膀[7-8]。其中自由基對氮雜不飽和鍵的加成串聯環化反應已成為高效構建氮雜環化合物的主要途徑之一[9],尤其是自由基對異氰和氰基的加成串聯環化策略[10-12]。相比之下,自由基對亞胺加成串聯環化的反應報道較少,主要原因是亞胺的C=N鍵相對惰性。2015年,PUNTA課題組[13]研究發現Lewis酸能夠與亞胺發生配位作用提高C=N鍵的反應活性,從而有利于接受自由基的進攻。

基于此,本文利用2-氨基吡啶衍生物和芳基甲醛為原料,芳基溴乙炔為自由基前體,在可見光促進和Lewis酸協同作用下,無需額外添加光催化劑,通過自由基對亞胺的加成串聯環化反應,在溫和條件下合成C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(4)。合成路線如圖1所示。

圖1 三組分合成C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ARX-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Orbitrap Exploris 480型高分辨質譜儀;RCT-basic型磁力攪拌器;Kessil型藍色LEDs燈;歐萊博(olabo)RD-1型熔點儀。

2-氨基吡啶衍生物、芳基甲醛,上海皓鴻生物醫藥科技有限公司;芳基溴乙炔,嘉興市艾森化工有限公司;三氟甲磺酸鋅,上海長根化學科技有限公司;碳酸鉀,上海麥克林生化科技股份有限公司;乙腈,南京化學試劑股份有限公司。所用試劑均為市售分析純。

1.2 C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(4a～4m)的合成

將0.20 mmol 2-氨基吡啶1、 0.20 mmol芳基甲醛2、 0.40 mmol芳基溴乙炔3、 0.08 mmol Zn(OTf)2分別加入到25 mL反應瓶中,以5 mL乙腈為溶劑,在藍色LED燈照射下,室溫攪拌反應12 h。反應完畢后,向反應體系中加入10 mL飽和食鹽水,用二氯甲烷(3×5 mL)萃取,合并有機相后,減壓濃縮得到粗品,再經過柱層析分離純化(洗脫劑:石油醚 ∶乙酸乙酯=4 ∶1,V∶V)得到目標產物4a～4m。

3-苯基-2-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶(4a): 白色固體,產率78%, m.p.118～120 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.79(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.75～7.69(m, 2H), 7.45～7.41(m, 2H), 7.39～7.24(m, 5H), 7.23～7.10(m, 4H), 6.75(t,J=7.0 Hz, 1H), 4.51(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.6, 143.6, 136.6, 134.0, 129.1, 128.7, 128.4, 128.3, 127.7, 127.0, 124.7, 123.5, 117.7, 117.4, 112.4, 29.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H17N2{[M+H]+}285.1387, found 285.1389。

3-苯基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4b): 白色固體,產率75%, m.p.160～162 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.73(d,J=9.1 Hz, 2H), 7.68(d,J=8.1 Hz, 5H), 7.29～7.25(m, 6H), 7.15～7.13(m,J=7.0 Hz, 3H), 6.70(t,J=6.3 Hz, 2H), 4.47(s, 2H), 2.38(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.7, 143.7, 137.6, 136.8, 131.2, 129.4, 129.0, 128.2, 127.7, 126.9, 124.5, 123.5, 117.5, 117.3, 112.4, 29.8, 21.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N2{[M+H]+}299.1543, found 299.1544。

3-苯基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4c): 白色液體,產率74%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.76(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.71～7.69(m, 2H), 7.31～7.26(m, 4H), 7.22～7.12(m, 4H), 6.96(d,J=7.7 Hz, 2H), 6.75～6.72(m, 1H), 4.68(s, 2H), 3.83(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 159.5, 144.5, 136.6, 129.5, 129.1, 127.0, 126.2, 123.4, 117.1, 114.2, 112.6, 55.3, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N2O{[M+H]+}315.1492, found 315.1496。

3-苯基-2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4d): 白色固體,產率76%, m.p.145～147 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.72～7.67(m, 4H), 7.38(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.30～7.24(m, 3H), 7.18～7.15(m, 1H), 7.11(d,J=6.9 Hz, 2H), 6.72～6.68(m, 1H), 4.44(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.9, 142.9, 136.5, 133.7, 133.0, 129.4, 128.9, 127.7, 127.1, 124.5, 123.4, 117.9, 117.5, 112.4, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16ClN2{[M+H]+}319.0997, found 319.1001。

3-苯基-2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4e): 白色固體,產率73%, m.p.161～143 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.70～7.64(m, 4H), 7.54(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.31～7.25(m, 3H), 7.20～7.17(m, 1H), 7.10(s,J=6.9 Hz, 2H), 6.73～6.69(m, 1H), 4.45(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 145.0, 143.0, 136.5, 133.5, 131.8, 129.7, 129.1, 127.7, 127.1, 124.5, 123.4, 121.9, 117.9, 117.6, 112.4, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16BrN2{[M+H]+}363.0492, found 363.0495。

3-苯基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4f): 黃色固體,產率71%, m.p.123～125 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.74～7.65(m, 4H), 7.28～7.22(m, 3H), 7.16～7.14(m, 1H), 7.10～7.06(m, 4H), 6.68～6.65(m, 1H), 4.42(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 163.8, 144.8, 143.1, 136.6, 130.6, 129.9, 129.8, 129.1, 127.6, 127.4, 124.5, 123.4, 117.4, 1015.7, 112.4, 29.7; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16FN2{[M+H]+}303.1293, found 303.1294。

3-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4g): 白色固體,產率72%,m.p.163～165 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.90(d,J=6.9 Hz, 1H), 7.67(d,J=9.1 Hz, 2H), 7.46～7.39(m, 1H), 7.34～7.32(m, 1H), 7.28(d,J=7.4 Hz, 3H), 7.14(d,J=7.1 Hz, 2H), 7.12～7.08(m, 2H), 6.73(d,J=0.9 Hz, 1H), 4.48(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 145.0, 142.4, 136.3,129.2, 128.3, 127.6, 127.2, 125.6, 124.9, 123.5, 118.6, 117.7, 112.7, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H16F3N2{[M+H]+}353.1261, found 353.1263。

3-苯基-2-(2-噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4h): 黃色液體,產率77%;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.72(d,J=6.9 Hz, 1H), 7.66(d,J=9.1 Hz, 2H), 7.41～7.40(m, 1H), 7.35～7.34(m, 1H), 7.27～7.23(m, 3H), 7.17～7.15(m, 3H), 7.10～7.09(m, 1H), 6.73～6.69(m, 1H), 4.54(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.8, 138.5, 137.5, 136.4, 129.0, 127.8, 127.0, 125.6, 124.6, 124.6, 123.2, 117.4, 112.4, 29.9; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H15N2S{[M+H]+}291.0951, found 291.0952。

3-苯基-7-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4i): 白色固體,產率75%, m.p.144～146 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.77～7.74(m, 2H), 7.55(d,J=6.5 Hz, 1H), 7.53～7.36(m, 4H), 7.34～7.20(m, 4H), 7.11(d,J=7.0 Hz, 2H), 6.53～6.51(m, 1H), 4.40(s, 2H), 2.35(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 145.1, 143.0, 136.8, 136.0, 133.9, 129.5, 129.1,128.7, 127.8, 127.7, 126.9, 122.7, 117.2, 115.6, 115.3, 29.7, 21.3; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N2{[M+H]+}299.1543, found 299.1545。

3-苯基-7-氯-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4j): 黃色固體,產率72%, m.p.143～143 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.77(d,J=7.1 Hz, 2H), 7.65(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.55(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.41(t,J=7.4 Hz, 2H), 7.34(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.39～7.25(m, 3H), 7.10(d,J=6.9 Hz, 2H ), 6.64(dd,J=7.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.43(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 148.6, 145.1, 136.1, 133.9, 129.2, 128.1, 127.6, 127.2, 123.6, 118.9, 117.8, 112.8, 29.8; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16ClN2{[M+H]+}319.0997, found 319.0999。

3-(4-甲基苯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4k): 白色固體,產率73%, m.p.124～126 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.80(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.77～7.66(m, 2H), 7.43(t,J=7.5 Hz, 2H), 7.34(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.19～7.14(m, 1H), 7.11(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.02(d,J=7.9 Hz, 2H), 6.68(t,J=6.8 Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 2.32(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 144.8, 143.9, 136.6, 134.4, 133.6, 129.8, 128.7, 128.3, 127.8, 127.6, 124.3, 123.5, 118.0, 117.5, 112.3, 29.5, 21.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H19N2{[M+H]+}299.1543, found 299.1547。

3-(4-氟苯基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(4l): 黃色液體,產率71%,1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.86～7.79(m, 2H), 7.72(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.41(d,J=7.5 Hz, 7.34～7.29(m, 1H), 7.18～7.12(m, 1H), 7.10～7.05(m, 2H), 6.98(t,J=8.6 Hz, 2H), 6.76～6.73(m, 1H), 4.43(s, 2H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 160.6, 144.7, 143.6, 132.1, 129.1, 128.8, 127.9, 124.9, 123.3, 117.6, 117.4, 115.9, 112.7, 29.0; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H16FN2{[M+H]+}303.1293, found 303.1296。

3-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶(4m): 黃色固體,產率73%,m.p.141～143 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.79～7.66(m, 4H), 7.32～7.25(m, 1H), 7.08(dd,J=8.3 Hz, 5.5 Hz, 2H), 6.99～6.95(m, 4H), 6.75(t,J=6.1 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 3.83(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 163.1, 160.6, 159.5, 144.7, 143.7, 132.3, 129.4, 129.2, 129.1, 126.5, 124.5, 117.3, 116.8, 116.1, 115.8, 114.2, 112.4, 55.3, 29.1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C21H18FN2O{[M+H]+}333.1398, found 333.1401。

唑吡坦: 類黃色固體,產率68%, m.p.190～192 ℃;1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.93(s, 1H), 7.52～7.49(m, 3H), 7.22(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.03(dd,J=9.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 4.03(s, 2H), 2.92(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.36(s, 3H)2.30(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 100 MHz)δ: 167.9, 143.5, 142.9, 137.3, 131.0, 129.1, 128.1, 127.6, 121.9, 121.8, 116.0, 113.5, 37.3, 35.6, 29.8, 21.0, 18.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C19H22N3O{[M+H]+}308.1758, found 308.1761。

2 結果與討論

2.1 合成條件優化

以生成4a的反應為模板,對反應條件進行優化。最初,以TiCl4為路易斯酸、Ru(bpy)3Cl2為光促進劑、K2CO3為堿、藍色LED燈為光源、乙腈為溶劑,室溫反應,以54%的分離產率得到目標產物4a。為了進一步提高反應產率,按照單一變量原則,分別對各參數進行優化。首先對光促進劑的種類和用量進行考察,結果見表1。與Ru(bpy)3Cl2、 Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、 Ru(phen)3Cl2和Eosin Y相比,當fac-Ir(ppy)3為光促進劑時,反應效果較好。但是值得關注的是,反應在不加光促進劑時,也能順利進行,并且此時4a的產率可達67%,推測苯基溴乙炔的碳溴鍵鍵能較弱,僅在光照條件下就能發生均裂。接著對路易斯酸的種類和用量進行考察,在本反應中,路易斯酸的作用是活化亞胺。結果表明,當選擇Zn(OTf)2為路易斯酸時,對C=N鍵的活化效果最好,4a的產率最高,為74%,并且Zn(OTf)2的最適用量為0.08 mmol 。若反應體系中不加路易斯酸,則無目標產物生成。然后對堿進行考察,包括無機堿和有機堿。值得注意的是,反應在不加堿的情況下,也能順利進行,且對應4a的產率為78%。通過對系列溶劑的考察,發現乙腈為反應的最適溶劑。在對反應底物的投料比進行優化時,發現當1a、2a和3a的物質的量之比為1∶1∶2時,反應效果最佳。在對反應氣體氛圍考察時發現,該反應在空氣氛圍下進行較為適合,惰性氣體的保護并不利于4a產率的提高。最后對不同種類的光源進行考察,可以看出藍光為該反應的最適光源,并且在沒有光照時,反應不能發生。

表1 合成條件優化a

2.2 底物拓展

首先,對芳基甲醛衍生物2進行拓展,R2為給電子基(甲基2b和甲氧基2c)或吸電子基(鹵素2d～2f和三氟甲基2g)時,反應都能順利完成,目標產物產率為70%～78%。此外,2-噻吩甲醛2h也適用于反應。接著,對2-氨基吡啶衍生物1進行考察,當吡啶環4-位R1基團為甲基1i或者氯取代基1j時,對應目標產物4i和4j的產率分別為75%和72%。然后,對芳基溴乙炔3進行拓展,發現取代基R3電子效應的不同,并沒有影響反應的正常進行。對于當R2和R3同時含有取代基時,反應也能很好地兼容,可以以73%的產率得到4m。

2.3 唑吡坦的一步合成應用

以5-甲基-2-氨基吡啶(1n)、 4-甲基苯甲醛(2b)、 3-溴-N,N-二甲基-2-丙炔酰胺(5)為原料,在最適反應條件下,可以一步合成治療失眠癥的藥物分子唑吡坦,產率68%(圖2)。

圖2 一步合成唑吡坦

2.4 反應機理研究

在最適反應條件下,向反應體系中加入自由基捕獲劑TEMPO或BHT,發現無產物4a生成,通過液質檢測,捕獲到了溴自由基與TEMPO的加合物。接著,將亞胺7與苯基溴乙炔3a在最適條件下反應,生成4a,產率71%,推測反應過程中可能涉及亞胺7的生成。最后,在不加路易斯酸的情況下,亞胺7與苯基溴乙炔在最適條件下反應不能生成4a,說明路易斯酸對亞胺的活化是本反應的關鍵(圖3)。

圖3 反應機理探究實驗

結合反應機理探究實驗和相關文獻報道[13-15],對該三組分串聯反應的機理做了如圖4所示的推測:2-氨基吡啶1a和苯甲醛2a縮合得到亞胺7,同時,苯基溴乙炔在可見光促進下生成炔基自由基8。接著,炔基自由基8進攻被路易斯酸活化的亞胺C=N鍵生成自由基中間體9,再經過異構化、環化生成自由基11,自由基11通過氫遷移得到更穩定的自由基中間體12,最后脫氫得到4a(圖4)。

圖4 反應的可能機理

本研究發展了一種自由基對亞胺C=N鍵的插入串聯環化反應策略,無需額外添加光催化劑,在可見光促進與路易斯酸協同作用下,通過三組分串聯反應高效合成了C3-芳甲基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。該方法為唑吡坦的快速合成提供了新途徑。