25(OH)D、D-D和FDP對類風濕關節炎活動度的鑒別診斷價值*

馬繼登,呂艷錁,李子安,阿祥仁,周健武,曹春花,周 丹,程 鵬,楊博杰

1.青海省人民醫院醫學檢驗科,青海西寧 810007;2.青海大學,青海西寧 810001

類風濕關節炎(RA)是一種常見的侵蝕多關節的慢性自身免疫性疾病,嚴重者會導致關節畸形及功能障礙[1]。RA活動期時會對人體關節產生不可逆的影響,故及時評估和監測病情對RA患者的治療和預后有重要作用[2]。臨床常用28關節活動度(DAS28)評分判斷RA患者活動度,但此方法因計數28個關節和計算評分較復雜,其實用性有限。而C反應蛋白(CRP)及紅細胞沉降率(ESR)為非特異性炎癥反應指標,在評價關節破壞和活動性方面價值也有限。故篩選出一些實驗室指標直接判斷RA患者活動度對提高醫生的工作效率和早期治療意義重大。RA患者常伴有血清25羥基維生素D[25(OH)D]水平降低,有研究表明,其水平與RA患者病情活動度、嚴重程度、自身抗體狀態及治療后病情緩解程度均密切相關[3-4]。RA患者關節腔有大量纖維蛋白沉積,會出現纖維蛋白降解產物(FDP)及D-二聚體(D-D)水平升高[5]。有研究表明,D-D和FDP水平升高與疾病活動度相關[6],但關于這方面的研究較少見,且納入的臨床病例也較少,還需要更多的研究證實。本研究通過病例對照研究的方法檢測FDP、D-D和25(OH)D水平,旨在探討這3項指標對RA患者活動度的鑒別診斷價值,以期在不額外增加患者負擔的基礎上,為臨床準確評估RA患者活動度提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年9月至2023年2月在青海省人民醫院確診的180例RA患者標本,將其中101例DAS28評分≥3.2分的RA患者納入RA活動組(RAA組),男24例,女77例;平均年齡(53.15±12.22)歲;平均DAS28評分(3.9±1.3)分,>5.1分21例,>3.2～5.1分47例,2.6～3.2分33例。將79例DAS28評分≤2.6分的RA患者作為RA緩解組(RAR組),男18例,女61例;平均年齡(49.01±12.87)歲;平均DAS28評分(1.8±0.9)分。另選取同期90例其他自身免疫性疾病(OA)患者作為OA組,包括40例系統性紅斑狼瘡,27例干燥綜合征,23例自身免疫性肝病;男21例,女69例;平均年齡(52.24±13.75)歲。選取同期90例健康體檢者作為HC組,男20例,女70例;平均年齡(50.49±10.94)歲。各組性別、年齡等一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準:(1)RA組符合RA診斷標準[7],OA組為臨床確診患者,不伴RA;(2)既往均未補充25(OH)D;(3)年齡>18歲;(4)無營養不良等嚴重并發癥。排除標準:(1)3個月內使用影響骨代謝的藥物(如糖皮質激素、二磷酸鹽和鈣劑)者;(2)伴有內分泌系統疾病(如甲狀腺、甲狀旁腺疾病)、嚴重肝腎功能損害及惡性腫瘤患者;(3)長期服用雌激素或雄激素者;(4)RA組和OA組均排除重疊綜合征患者;(5)有長期酗酒史或吸收不良綜合征者;(6)哺乳期或妊娠期女性;(7)臨床資料不完整者。本研究已通過中國人類遺傳資源采集審核批準(2021SQCJ3989)和青海省人民醫院醫學倫理委員會審核批準(2021-22)。本研究知情同意豁免。

1.2儀器與試劑 采用羅氏e602全自動免疫分析儀檢測25(OH)D水平,試劑和質控品、校準品均采用羅氏生物科技有限公司配套試劑;采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀檢測D-D和FDP水平,試劑購自積水醫療科技有限公司;抗環瓜氨酸肽抗體(CCP抗體)試劑和儀器均購自雅培生物科技有限公司;ESR儀器和試劑均購自希森美康生物科技有限公司;抗角蛋白抗體(AKA)、抗核因子抗體(APF)試劑和儀器均購自歐蒙醫學診斷(中國)有限公司。

1.3方法 所有研究對象空腹8 h以上采集3 mL肘靜脈血離心后采用1.5 mL EP管分裝,對RAA組、RAR組、OA組和HC組血清進行25(OH)D、D-D、FDP、抗CCP抗體、AKA、APF、類風濕因子(RF)、CRP水平檢測。

2 結 果

2.1各組RA相關指標水平比較 RAA組與RAR組、OA組和HC組25(OH)D、D-D和FDP水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05);RAR組與HC組25(OH)D水平比較,差異有統計學意義(P<0.05);OA組與HC組D-D和FDP水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組RA相關指標水平比較[M(P25,P75)或%]

2.2相關性分析 25(OH)D與D-D、FDP、抗CCP抗體、ESR、RF、CRP和DAS28評分均呈負相關(r=-0.171、-0.172、-0.327、-0.429、-0.361、-0.394、-0.498,P<0.05),但相關性均較弱。

2.3各項指標對RA活動度的鑒別診斷價值 選擇RAA組與RAR組之間差異有統計學意義的指標進行ROC曲線分析,分析各項指標對RA活動度的鑒別診斷價值,結果顯示,當25(OH)D的最佳截斷值為16.41 U/mL時AUC為0.708,靈敏度為82.2%,特異度為60.8%;當D-D的最佳截斷值為1.90 U/mL時AUC為0.670,靈敏度為90.1%,特異度為46.8%;當FDP的最佳截斷值為6.10 U/mL時AUC為0.665,靈敏度為88.1%,特異度為44.3%。對鑒別RA活動度較好的指標依次為ESR>CRP>25(OH)D>D-D>FDP>RF。見表2、圖1、圖2。

表2 7項指標對RA活動度的鑒別診斷價值

圖1 25(OH)D鑒別RA活動度的ROC曲線

圖2 6項指標鑒別RA活動度的ROC曲線

2.4RA活動度相關指標聯合檢測的鑒別診斷價值 RA活動度相關指標聯合檢測的ROC曲線分析結果顯示,ESR+CRP+D-D+FDP+25(OH)D檢測時鑒別診斷價值更高。見表3。

表3 各項指標不同聯合檢測組合對RA活動度的鑒別診斷價值

3 討 論

FDP和D-D是活化纖維蛋白溶解系統的產物,是反映凝血系統激活的最常用指標[8],常用于監測靜脈血栓栓塞和術前凝血功能。FDP和D-D水平在系統性炎癥和感染時會升高[9]。本研究發現,RA患者活動期FDP和D-D水平均明顯高于緩解期,與TURK等[10]的研究中提到凝血功能異常與炎癥反應密切相關、FDP和D-D可能是快速評估RA活動度的指標的假設一致。此外,XUE等[11]的研究也提到,RA患者FDP和D-D水平比健康者高,與疾病活動度呈正相關。D-D和FDP水平升高的可能機制為RA患者關節的局部炎癥反應使纖維蛋白原滲入關節腔并沉積在滑膜表面,纖維蛋白溶解系統的繼發性激活導致FDP和D-D水平升高[12]。本研究發現,FDP和D-D對鑒別RA活動度的靈敏度高,但特異度較低,且D-D的靈敏度和特異度均高于FDP,單獨檢測時其總體RA活動度鑒別診斷價值有限,但可以與其他指標聯合檢測。FDP和D-D為臨床常用監測纖溶狀況的指標,但未輔助臨床判斷RA的活動度,現將舊指標新用,既可以提高對RA活動度的鑒別能力,又不需要額外增加患者的醫療費用,為現在提倡的RA個性化精準診斷提供了方向。

維生素D是一種類固醇類物質,在肝臟通過羥基化轉化成25(OH)D,血清25(OH)D水平是反映人體維生素D水平的最佳指標[13]。維生素D影響鈣的平衡和骨的代謝,在人類健康中的作用廣泛[14]。維生素D的受體存在于各種組織中,包括巨噬細胞、樹突狀細胞和免疫系統的T淋巴細胞[15]。在自身免疫性疾病,如RA、系統性紅斑狼瘡、結締組織病中起到一定的作用。有研究發現,RA患者普遍出現25(OH)D缺乏的現象[4]。RA患者普遍存在25(OH)D缺乏,且25(OH)D水平與RA活動度呈反比[16-17]。本研究結果顯示,RA患者25(OH)D水平明顯低于HC組,RAA組比RAR組25(OH)D水平更低,與上述研究結果一致。本研究ROC曲線分析結果顯示,25(OH)D是較好的鑒別RA活動度的實驗室指標,其靈敏度較高,但特異度較低,其特異度較低的可能原因是在骨關節炎和多關節炎等骨質破壞疾病中25(OH)D水平均會降低,其水平主要受鈣、磷和甲狀旁腺激素水平的影響。有研究發現,25(OH)D與RA的發病機制有關,其缺乏會導致炎癥反應加重[18]。而給RA等自身免疫性疾病患者補充25(OH)D可以預防或避免疾病的發展、減輕關節疼痛等[19]。因維生素D是抑制胸腺基質樹突狀細胞分化成熟的主要因子,可以抑制樹突狀細胞誘導T淋巴細胞增殖,維生素D還可以抑制T/B淋巴細胞的增殖分化,減少免疫球蛋白分泌,同時促進Th2和Treg細胞增殖,抑制白細胞介素(IL)-2、IL-17、γ干擾素等合成,促進IL-4、IL-10等分泌,從而延緩RA發展[20]。RA患者可能需要常規篩查25(OH)D3水平,不足時應及時補充,以改善疾病結局。

目前,血清25(OH)D判定標準,充足:≥30 ng/mL;不足:<30 ng/mL;缺乏:<20 ng/mL;嚴重缺乏:<10 ng/mL[21]。本研究結果顯示,RA患者25(OH)D水平處于缺乏或嚴重缺乏狀態,OA患者和健康者也處于不足狀態,總體水平明顯低于國內其他地區,與青海省其他研究結果一致[22-23]。高海拔地區普遍有維生素D缺乏現象,而且女性患者25(OH)D水平較男性患者更低,其原因可能是:(1)由于在高海拔缺氧狀態下,機體骨形成減少,易引起骨量丟失,雖然高紫外線的日光照射可促進25(OH)D生成,對骨量丟失具有一定的彌補作用,但總體水平仍無法達到正常[22];(2)維生素D攝入不足、因天氣寒冷在室內時間較多而缺少日曬等[19]。本研究的局限性:(1)本研究RA活動度DAS28評分數據來自青海省人民醫院電子病歷系統,在病史采集與記載中可能出現信息偏差;(2)本研究為單中心研究,患者數量較少,可能存在選擇偏倚。

綜上所述,血清25(OH)D、FDP和D-D水平對RA疾病活動度有一定的鑒別診斷價值。ESR、CRP、D-D、FDP與25(OH)D聯合檢測時鑒別診斷價值更高。