肝纖維化指標(biāo)、外周血常規(guī)指標(biāo)和GPR對重度慢性乙型肝炎的診斷價(jià)值及其相關(guān)性分析*

牛夢銥,杜建新,劉桂玲

河南省平頂山市第二人民醫(yī)院感染性疾病科,河南平頂山 467000

世界衛(wèi)生組織研究表明,2015年慢性乙型肝炎達(dá)2.57億,一年大約有88.7萬人病死于急性肝炎、肝硬化、肝癌[1]。世界衛(wèi)生組織2016年提出到2030年將以消除乙型肝炎作為目標(biāo),我國是乙型肝炎病毒感染負(fù)擔(dān)較重的國家,時至今日我國在預(yù)防控制乙型肝炎病毒感染方面已取得巨大進(jìn)展[2]。肝纖維化程度加重是導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者病情加重、惡化的主要病理特征,臨床表現(xiàn)為纖維結(jié)締組織增生、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積增加。有研究表明,早期診斷、盡早開展有效治療肝纖維化可出現(xiàn)逆轉(zhuǎn),對于慢性乙型肝炎病情控制有重要意義[3-4]。肝纖維化、肝硬化程度的診斷,以往常以肝組織活檢作為金標(biāo)準(zhǔn),因其存在創(chuàng)傷性,臨床應(yīng)用較為受限。有研究表明,采用無創(chuàng)、便捷的血清肝纖維化指標(biāo)[包括透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢ NP)和Ⅳ型膠原(ⅣC)]判斷慢性乙型肝炎纖維化程度具有較高的準(zhǔn)確性及特異性[5]。為提高無創(chuàng)性診斷指標(biāo)的診斷準(zhǔn)確性,本研究選取外周血常規(guī)指標(biāo)[包括紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LY)、平均血小板體積(MPV)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)]、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)與PLT比值(GPR)及肝纖維化指標(biāo),觀察其在慢性乙型肝炎患者中的變化,分析重度慢性乙型肝炎肝纖維化指標(biāo)與外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR的相關(guān)性,以期為慢性乙型肝炎病情進(jìn)展的判斷提供新思路,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2022年1月至2023年6月本院收治的120例重度慢性乙型肝炎患者作為觀察組,其中男72例,女48例;年齡19～58歲,平均(40.55±5.47)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.44±1.55)kg/m2;病程9個月至15年。根據(jù)Child-Pugh肝功能分級[6]對觀察組分為A級(肝功能較好,評分5～6分)46例,B級(肝功能中等,評分7～9分)41例,C級(肝功能較差,評分10～15分)33例。另選取同期本院100例健康體檢者作為對照組,其中男60例,女40例;年齡18～59歲,平均(39.85±5.20)歲;平均BMI為(22.65±1.65)kg/m2。兩組性別、年齡、BMI等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)觀察組符合《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn),對照組常規(guī)體檢正常;(2)年齡18～60歲;(3)觀察組乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性時間超過半年。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴血液系統(tǒng)疾病、創(chuàng)傷或其他部位炎癥反應(yīng)或?qū)ν庵苎Ｒ?guī)指標(biāo)有影響的疾病;(2)膽囊結(jié)石患者;(3)肝癌或其他肝臟病變者;(4)既往肝臟手術(shù)史;(5)其他部位腫瘤;(6)合并酒精性肝病;(7)合并人類免疫缺陷病毒感染;(8)合并甲、丙型肝炎;(9)認(rèn)知功能障礙;(10)合并糖尿病、高血壓、冠心病等基礎(chǔ)疾病;(11)中途脫落者。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(202111302)。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集及處理 采集兩組清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL,3 000 r/min離心12 min,離心半徑為16 cm,取血清置于-20 ℃保存待檢。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 采用放射免疫法檢測肝纖維化指標(biāo),試劑購自河南鄭州安圖生物工程股份有限公司。采用全自動血細(xì)胞分析儀檢測外周血常規(guī)指標(biāo)。采用全自動生化分析儀以速率法檢測GGT,并計(jì)算GPR,計(jì)算公式為GPR=GGT/ULN×100/PLT,ULN為GGT正常值上限,取60 U/L。采用熒光定量PCR儀檢測HBV DNA載量,試劑盒購自中山達(dá)安基因股份有限公司。

2 結(jié) 果

2.1兩組肝纖維化指標(biāo)水平比較 觀察組HA、LN、PⅢ NP和ⅣC水平均明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組肝纖維化指標(biāo)水平比較

2.2兩組外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR、GGT、HBV DNA載量比較 觀察組WBC和PLT均低于對照組,RDW、MPV、GGT、GPR和HBV DNA載量均高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR、HBV DNA載量比較

2.3觀察組不同肝功能分級患者肝纖維化指標(biāo)水平比較 Child-Pugh肝功能分級為A、B、C級患者HA、LN、PⅢ NP和ⅣC水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);A級與B級患者PⅢ NP和ⅣC水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.239、1.235,P=0.219、0.220)。見表3。

表3 觀察組不同肝功能分級患者肝纖維化指標(biāo)水平比較

2.4觀察組不同肝功能分級患者外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR、GGT、HBV DNA載量比較 Child-Pugh肝功能分級為A、B、C級患者WBC、RDW、LY、MPV、PLT、GGT、GPR和HBV DNA載量比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);A、B級患者PLT均高于C級患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組不同肝功能分級患者外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR、GGT、HBV DNA載量比較

2.5肝纖維化指標(biāo)、外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR對重度慢性乙型肝炎的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,肝纖維化指標(biāo)、外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR診斷重度慢性乙型肝炎的靈敏度、特異度均較高,AUC分別為0.985、0.892、0.773。見表5、圖1。

圖1 肝纖維化指標(biāo)、外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR診斷重度慢性乙型肝炎的ROC曲線

表5 肝纖維化指標(biāo)、外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR對重度慢性乙型肝炎的診斷效能

2.6外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性 WBC、LY、PLT與肝纖維化指標(biāo)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),RDW、MPV與肝纖維化指標(biāo)均呈正相關(guān)(P<0.05);GPR與肝纖維化指標(biāo)均呈正相關(guān)(P<0.05);WBC、LY、PLT與GPR均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),RDW、MPV與GPR均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表6。

表6 外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性

3 討 論

慢性乙型肝炎患者肝臟發(fā)生病變,細(xì)胞損傷后出現(xiàn)炎癥反應(yīng),星狀細(xì)胞被激活,由靜態(tài)轉(zhuǎn)為明顯的分裂、增生、轉(zhuǎn)化,產(chǎn)生大量膠原、糖胺,在肝細(xì)胞基質(zhì)中沉淀,最終出現(xiàn)肝纖維化。臨床判斷慢性乙型肝炎肝纖維化程度多采用肝纖維化指標(biāo),其廣泛用于肝硬化的診斷及分級評估[8-10]。HA為測定肝臟病變、纖維化程度較敏感的指標(biāo)之一,為蛋白質(zhì)與糖胺多糖共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生的蛋白多糖,主要參與肝內(nèi)代謝,合成蛋白多糖,影響細(xì)胞的分化、遷移。正常肝血竇周圍并無基底膜的構(gòu)造,當(dāng)肝纖維化后可出現(xiàn)較多的肝細(xì)胞基底膜。ⅣC、LN均是肝細(xì)胞基底膜的成分,二者結(jié)合形成基底膜基本骨架,ⅣC為主要成分,可反映基底膜膠原的更新率,LN位于基底膜透明層,是細(xì)胞間質(zhì)非膠原糖蛋白的成分,與肝纖維化程度呈正相關(guān)。PⅢ NP可直接反映Ⅲ型膠原的代謝狀況,與肝纖維化的活動程度密切相關(guān),參與肝纖維化進(jìn)程。PⅢ NP水平升高提示病情逐漸惡化,除肝臟外,其他纖維化改變也會引起PⅢ NP水平升高,因此,其不具有特異性。本研究結(jié)果顯示,觀察組HA、LN、PⅢ NP和ⅣC水平均明顯高于對照組,且肝功能分級A級

慢性乙型肝炎不同階段血常規(guī)存在差異,其對慢性乙型肝炎的診斷具有臨床意義。RDW是紅細(xì)胞形態(tài)的相關(guān)參數(shù),顯示外周血紅細(xì)胞體積大小及分布密度,MPV、PLT用來反映血小板數(shù)量和體積。血小板顆粒內(nèi)富含轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、5-羥色胺(5-HT)等物質(zhì),血小板可通過TGF-β1、5-HT介導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。丁亞麗[11]研究表明,RDW、PLT單項(xiàng)及聯(lián)合檢測對慢性乙型肝炎不同肝纖維化分期的預(yù)測價(jià)值較高,AUC均>0.700,其中RDW和PLT聯(lián)合檢測診斷5～6期肝纖維化的AUC為0.898。趙小軍等[12]研究表明,隨著慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度增加,RDW與PLT比值增高,對肝纖維化4期診斷的AUC達(dá)0.818。本研究結(jié)果顯示,觀察組RDW和MPV水平均高于對照組,且肝功能分級A級

肝細(xì)胞線粒體產(chǎn)生GGT,慢性乙型肝炎患者在炎癥反應(yīng)刺激下肝細(xì)胞膜通透性增加,細(xì)胞膜破壞,血清GGT水平增高。肝硬化門靜脈高壓時脾功能亢進(jìn),PLT降低,最終使GPR升高。有研究表明,GPR可準(zhǔn)確診斷慢性乙型肝炎肝臟炎癥反應(yīng)壞死程度,GPR與肝組織炎癥分級(Scheuer炎癥分級)呈正相關(guān),診斷Scheuer炎癥分級≥3級的AUC>0.800[14]。另外,除GPR外,文獻(xiàn)[13]還比較了其他無創(chuàng)診斷模式,結(jié)果顯示,GPR診斷Scheuer炎癥分級≥2的效能高于天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/PLT(APRI),低于纖維化指數(shù)(FIB-4),診斷Scheuer炎癥分級≥3級的效能高于FIB-4,與APRI相似,可用于判斷病程進(jìn)展。GPR作為最新預(yù)測肝纖維化的指標(biāo),在不同區(qū)域具有差異。有研究表明,GPR僅有中等靈敏度,不能取代活組織檢查,診斷效能低于剪切波組織定量技術(shù)[15]。本研究結(jié)果顯示,觀察組GPR高于對照組,且肝功能分級A級

綜上所述,RDW、MPV水平升高,WBC、PLT降低,GPR升高,可反映慢性乙型肝炎患者纖維化加重,且與HA、LN、PⅢ NP、ⅣC密切相關(guān),肝纖維化指標(biāo)、外周血常規(guī)指標(biāo)、GPR對重度慢性乙型肝炎均有較高的診斷價(jià)值,是用于評估重度慢性乙型肝炎病情的參考指標(biāo)。