冷卻結晶純化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯

郭曉軍，李曉紅，劉 鼎，王秋亞，張洪利

（渭南師范學院 化學與材料學院，陜西 渭南 714099）

氯蟲苯甲酰胺是美國杜邦公司研究開發的魚尼丁受體抑制類農用殺蟲劑，具有廣譜、高效低毒、活性高、環境兼容性良好等特性，廣泛用于水稻、大豆、棉花、果蔬等農作物的害蟲防治[1-2]。2021年，氯蟲苯甲酰胺以17.04億美元的銷售額夯實了其在全球殺蟲劑市場的領軍地位，國內多家公司涉及氯蟲苯甲酰胺原藥及中間體的制備，市場空間和發展前景廣闊[3]。

氯蟲苯甲酰胺的合成備受研究人員的關注，截至目前已經報道了多種不同的合成路線[2-6]。2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯作為氯蟲苯甲酰胺殺蟲劑的重要中間體之一，可由3-氯-2-肼基吡啶與馬來酸二乙酯在堿性環境下通過環合反應制得[7]，該制備方法原料廉價易得，反應條件溫和，操作簡單且危險系數小。某企業在生產2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的過程中發現，產物中夾帶的雜質若沒有得到有效分離，將對后續的溴代反應產生不良影響，導致溴代產物收率降低，分離純化難度增加。

重結晶分離技術具有操作簡單、溶劑損耗小的特點，在有機化合物的分離純化過程中應用廣泛[8-9]，李有桂等[10]曾利用無水乙醚重結晶分離純化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯，可獲得純度99.6%的白色晶體，但乙醚所具有的易燃、易揮發及易形成過氧化物的性質，限制了其在大規模生產中的應用。本文采用企業的制備方法在實驗室合成2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品，通過冷卻結晶分離純化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯，兩次結晶后可以獲得純度為99%的白色晶體。結晶過程使用正丁醇為溶劑，與乙醚相比更加安全，且正丁醇經蒸餾干燥處理后能循環使用，具有成本小、廢液產生量少等優勢。

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

乙醇鈉，3-氯-2-肼基吡啶，馬來酸二乙酯：均為工業級。乙酸，石油醚，乙酸乙酯，正丁醇，無水乙醇：均為分析純。甲醇為色譜級。

電子分析天平（BSA2202S）；低溫冷卻液循環泵（鞏義予華DLSB-5L）；RV-10型旋轉蒸發儀（德國IKA）；數顯加熱型磁力攪拌器（大龍MS-H280-Pro LED）；手提式紫外燈（ZF-5C）；SHB-Ⅳ循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司）；布魯克核磁共振儀（400 MHz）；島津高效液相色譜儀（LC-20AD）。

1.2 合成方法

具體合成路線如圖1 所示，將乙醇鈉（4.08 g，60 mmol）和無水乙醇（40 mL）加入250 mL 裝有攪拌磁子的三頸燒瓶中，攪拌并加熱至回流狀態。加入3-氯-2-肼基吡啶（7.96 g，55 mmol）并攪拌回流15min，然后逐滴加入馬來酸二乙酯（10.33 g，60 mmol），攪拌回流30 min。將反應混合液冷卻至65℃左右，加入適量冰醋酸調節pH 至5.5～6.0。加入適量水后靜置，利用旋轉蒸發儀移除大部分溶液后，加入60 mL 水，泥漿狀的混合物用稀釋后的乙醇溶解并攪拌，移除部分液體后抽濾，所得固體用無水乙醇洗滌，干燥后獲得淡黃色2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品。以石油醚和乙酸乙酯（體積比為2 ∶1）作為展開劑，通過薄層色譜分析發現粗品中含有未反應完全的3-氯-2-肼基吡啶和其他雜質。

圖1 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯合成路線

1.3 冷卻結晶方法

將500 mg 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品移入50 mL 燒瓶中，加入10 mL 正丁醇加熱至回流狀態，待固體完全溶解后，先利用空氣冷卻至室溫，然后置于低溫循環泵在0℃環境中靜置2 h，將析出的晶體過濾分離并洗滌，干燥后獲得400 mg 白色晶體。利用上述方法進行二次結晶，可獲得純度為99%的白色晶體。

1.4 純度分析方法

二次結晶分離后的樣品溶解于色譜甲醇中，利用高效液相色譜進行純度分析。色譜柱為AgilentEclipse plus C18，流動相為甲醇，進樣量30 μL，檢測波長252 nm，柱溫50℃，流速1 μL/min，分析時間9 min。

1.5 產物表征結果

二次結晶純化的2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯核磁氫譜數據：1H NMR（400 MHz，d6-DMSO），δ=10.17（s，1 H），8.28～8.25（m，1 H），7.94～7.91（m，1 H），7.20～7.18（m，1 H），4.84～4.81（m，1 H），4.23～4.16（m，2 H），2.95～2.87（m，1H），2.38～2.33（m，1 H），1.24～1.19（m，3 H）.高效液相色譜如圖2所示。

圖2 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯液相色譜圖

2 結果與討論

2.1 結晶溶劑的篩選

室溫下，2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品在實驗室常用有機溶劑中的溶解情況如表1所示。相比較于其他測試溶劑，粗品在正丁醇中的溶解度最大、溶解能力強，因此選用正丁醇作為結晶純化的溶劑。

表1 粗品溶解度測試

2.2 溫度對粗品溶解度的影響

以正丁醇為溶劑，探究了溫度對粗品溶解度的影響，結果如圖3所示。粗品溶解度隨著溫度的逐漸升高呈現遞增趨勢，且溶解度曲線比較陡峭，根據結晶相關理論，選擇冷卻結晶比較適宜。

圖3 溫度對粗品溶解度的影響

2.3 結晶溫度的篩選

2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品在80℃加熱溶解后冷卻至室溫，僅有30%的結晶析出。為了提高結晶收率，探究了不同低溫環境中結晶情況，具體結果如表2所示。在0℃條件下冷卻結晶，可以獲得80%的結晶收率。結晶溫度高于或者低于0℃，所得晶體收率都低于80%。不同低溫環境結晶出來的白色固體進行二次結晶，都可以獲得較高的純度，其中0℃下的晶體二次結晶后純度最好，因此選擇0℃作為冷卻結晶的最佳溫度。

表2 結晶溫度對結晶效率的影響

2.4 結晶時間的篩選

正丁醇作為結晶溶劑，0℃作為結晶的低溫環境，結晶時間對結晶的影響如表3所示。隨著結晶時間的延長，結晶收率逐步提高，2 h 可獲得80%的結晶收率。延長結晶時間至2.5 h，結晶收率沒有明顯提升。不同結晶時間獲得的晶體進行二次結晶都得到非常高的純度，因此冷卻結晶時間以2 h 為宜。

表3 結晶時間對結晶效率的影響

3 結論

2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯作為氯蟲苯甲酰胺合成重要中間體，可以通過冷卻結晶的方式分離純化。本文模擬企業制備過程合成了2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯粗品，以正丁醇為溶劑，經過二次冷卻結晶處理可以獲得純度為99%的白色晶體。結晶所用溶劑正丁醇經過蒸餾干燥處理后可循環使用，有效降低了分離過程中溶劑的損耗。本研究結果為工業生產中分離純化2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯提供了借鑒，具有一定的應用價值。