漢黃芩素在骨關節炎中的藥理作用及其機制的研究進展

段 航，王林華，鄺高艷，盧 敏

（1.湖南中醫藥大學第一中醫臨床學院，湖南 長沙 410208； 2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

骨關節炎（Osteoarthritis，OA）是指由于關節或關節周圍組織異常引起的關節應力失衡從而導致關節損傷的一種全關節慢性退行性疾病［1］，常見于中老年患者，表現為關節軟骨發生緩慢的、進行性的、不可逆性的破壞，其病理生理學復雜，不僅表現為關節軟骨變性，還表現為關節軟骨下骨和關節滑膜液的改變［2-3］。從分子水平上分析，其主要是由于軟骨細胞合成和分解代謝途徑之間失衡而改變其原有的代謝穩態［4］，早期的臨床表現為局部癥狀，包括疼痛、僵硬、關節活動減少和肌肉無力，長期發展可能引起全身癥狀，包括身體機能退化、睡眠受損、疲勞及抑郁，嚴重者甚至出現功能障礙。骨關節炎的發病機制尚不明確，故目前暫無有效的治療方案，患者首選的治療方案是非手術治療，包括健康宣教、運動治療、體重管理、口服藥物治療、中醫藥治療等［5-6］，只有在一線和二線治療方案失效后才考慮手術治療，但昂貴的關節置換手術使得許多患者望而生畏。研究證實黃芩的有效提取物漢黃芩素能夠通過多個途徑抑制氧化應激、炎癥反應和軟骨細胞基質的降解，有望成為治療骨關節炎的補充及替代療法［7］。核因子（紅血球來源2）樣2 ［nuclear factor （erythroid-derived 2）-like 2，Nrf2］是一種氧化還原敏感的轉錄因子，通過細胞保護基因來調節抗氧化防御系統，以響應親電和氧化應激［8］。最近一項研究表明，Nrf2 的激活對骨關節炎有保護作用，Nrf2／ARE 信號通絡的激活能夠保護機體免受各種炎癥刺激和氧化應激相關疾病的侵襲［9］。本文通過分析國內外文獻，對漢黃芩素作用于ROS／ERK／Nrf2 信號通路干預骨關節炎的研究進展作一綜述，以期為漢黃芩素在骨關節炎治療中的進一步研究及開發應用提供參考。

1 漢黃芩素的概述

漢黃芩素（5，7-二羥基-8-甲氧基-2-苯基-4H-1-苯并呋喃-4-酮）是從唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi、滇黃芩SratellaruaamoenaC.H.Wright、半枝蓮Scutellaria barbataDon 的根及夾竹桃科植物鱔藤（神葛）Anodendron affine（Hook.et Arn.）Druce 莖中提取的天然黃酮類化合物，主要來源是中藥黃芩。黃芩作為臨床運用最廣泛的中草藥之一，屬于清熱解毒類中藥，一般以根入藥，被廣泛用于治療炎性疾病、過敏性疾病、呼吸道和胃腸道的細菌和病毒感染及腫瘤疾病［10］。研究證實從黃芩根提取物的主要生物活性成分為黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素［11］，目前已被證實能抑制大鼠肝臟的脂質過氧化、減輕心肌細胞的氧化應激、抑制NF-κB 信號通路、激活人結腸癌細胞和人單核細胞的Nrf2 信號通路來抑制炎癥相關的結直腸癌發生［12-13］。近年來，黃芩與兒茶的天然混合物被廣泛用于緩解膝骨關節炎相關的關節癥狀不適［14-15］，黃芩的活性成分黃芩素和漢黃芩素能夠抑制炎癥反應，其抗炎作用是通過抑制誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環氧化酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2）的表達來介導的［16-17］。此外，Park 等［18］采用骨關節炎軟骨細胞檢測漢黃芩素的抗炎和軟骨保護作用的研究結果表明，漢黃芩素能降低炎性因子水平并抑制兔關節軟骨細胞中MMP-3 蛋白的表達。Khan 等［19］通過HPLC 和串聯質譜技術對黃芩進行了系統、全面的分析，結果表明黃芩發揮抗炎及抗氧化最有效的成分之一是漢黃芩素，并針對漢黃芩素進行了體內及體外實驗，體內實驗結果表明漢黃芩素能抑制白介素1β（iinterleukin-1β，IL-1β）誘導的氧化應激、炎癥反應和人骨關節炎軟骨細胞的基質降解，體外實驗證實了漢黃芩素能抑制IL-1β 誘導的絲裂原活化蛋白激酶 （mitogen activated protein kinase，MAPK）、轉錄因子NF-κB 和激活因子蛋白-1 （activator protein-1，AP-1）的激活。通過上述實驗結果表明漢黃芩素能調控骨關節炎在內的多種疾病的氧化應激，對多種炎性疾病均具有治療作用，具有廣闊的開發應用前景。

2 白介素-1β 在骨關節炎中的作用

白介素-1β 是一種促炎細胞因子，由關節組織的細胞產生，包括軟骨細胞，具有多種化學和生物活性特征，在骨關節炎發病中起關鍵作用，是多種骨關節炎分解因子的有效誘導劑，包括基質降解金屬蛋白酶 （ matrix metalloproteinase，MMPs）和聚集酶。骨關節炎中的軟骨降解是由基質降解蛋白酶和聚集酶的過量產生破壞代謝穩態所致，特別是MMP-3 能降解關節軟骨中的蛋白多糖并激活前膠原酶，已被報道能降解細胞外基質的成分如蛋白聚糖，在骨關節炎中發揮重要的病理生理作用［4］。IL-1β 還能夠誘導白介素6 （iinterleukin-6，IL-6）、COX-2、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、iNOS、一氧化氮（nitric oxide，NO）等炎癥介質的表達和產生，這些炎性介質的表達和產生都與骨關節炎發病有關［20-22］。此外，IL-1β 主要由IL-1β的前體（pro-IL-1β）產生，必須通過剪切產生成熟和活躍的細胞因子IL-1β 才能產生病理學效應。負責這種卵裂的細胞內酶是caspase-1，缺乏caspase-1 的動物沒有成熟的IL-1β。IL-1β 的生物學效應可被其天然抑制劑IL-1 受體拮抗劑（IL-1Ra）和IL-1 誘騙受體（IL-1RⅡ）所抑制，IL-1誘騙受體可以結合IL-1β 而不傳遞信號［23］。IL-1β 一旦與其Ⅰ型受體（IL-1RⅠ）結合，可啟動多個信號轉導通路，使得細胞內Ca2＋增加，PKC、p38、ERK1／2 和JNK 被激活，核因子-κB （NF-κB）、活化轉錄因子（ATF）和活化蛋白1（AP1）發生核轉運。IL-1β 在關節內的表達增加及與受體IL-1RⅠ的相互作用可導致一系列分子效應，每種分子效應都在一定程度上參與了骨關節炎的發病過程［24］。因此，降低局部IL-1β 水平，阻斷其特異性受體或阻斷其信號轉導具有重要的臨床價值。

3 漢黃芩素對IL-1β 誘導骨關節炎軟骨細胞的保護作用

3.1 漢黃芩素抑制IL-1β 誘導的骨關節炎軟骨細胞炎癥介質的表達和產生 炎癥現在已經成為骨關節炎發病的重要介質，因為在骨關節炎關節中發現了高水平的炎癥因子，如IL-1β、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNFα）和IL-6。IL-1β 是參與骨關節炎發病的關鍵細胞因子，能夠刺激其他炎癥介質的表達［25］。多種炎癥介質，如IL-6和COX-2 的釋放引起的炎癥被認為是骨關節炎發病機制的重要組成部分［26］。研究表明黃芩水提物能抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激兔軟骨細胞培養液上清中IL-6、COX-2 和iNOS 的分泌以及PGE2、NO 的產生［27］。Khan 等［19］研究漢黃芩素對IL-1β 誘導的骨關節炎軟骨細胞IL-6、COX-2 表達的影響，結果顯示漢黃芩素能夠抑制IL-1β 誘導骨關節炎軟骨細胞中IL-6、COX-2 基因和蛋白表達，此外，檢測中還發現漢黃芩素完全阻斷了IL-1β 刺激骨關節炎軟骨細胞培養上清液中IL-6 的分泌，這表明漢黃芩素能抑制骨關節炎軟骨細胞炎性因子的表達。COX-2 通過產生前列腺素（PGE2）發揮炎癥作用，而PGE2在骨關節炎軟骨細胞中抑制蛋白多糖合成和刺激基質降解方面發揮著重要的作用。因此，Attur 等［28］檢測了漢黃芩素對IL-1β 誘導的PGE2產生的影響，結果顯示，經IL-1β 處理后，骨關節炎軟骨細胞PGE2表達顯著增加，使用漢黃芩素預處理的骨關節炎軟骨細胞PGE2表達被顯著抑制。沈曉慶等［29］研究漢黃芩素治療膠原誘導性關節炎 （collagen induced arthritis，CIA）大鼠的作用機制，發現漢黃芩素降低IL-1β、TNF-α 及白介素-18 （iinterleukin-18，IL-18）的水平； 也能降低核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）、pro-caspase-1 及caspase-1 蛋白表達，提示漢黃芩素可能是通過抑制NLRP3炎癥小體介導的炎癥反應以改善膠原誘導的關節炎。上述的研究結果提示漢黃芩素可能是通過抑制IL-6、TNF-α、IL-18、COX-2 等炎癥介質的表達和PGE2的水平來阻斷IL-1β 誘導的炎癥反應，從而發揮抗炎作用。

3.2 漢黃芩素抑制IL-1β 誘導的骨關節炎軟骨細胞的氧化和亞硝化應激 研究表明，過量活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），如NO 引起的氧化和亞硝化應激激活細胞內信號傳導過程，導致軟骨細胞凋亡和細胞外基質 （extracellular matrix，ECM）降解，從而在骨關節炎進展中發揮重要作用［30］。Kimura 等［31］為確定漢黃芩素對IL-1β 誘導的氧化應激的影響，通過檢測骨關節炎軟骨細胞中ROS 的水平來觀察細胞氧化還原狀態，發現經IL-1β 處理骨關節炎軟骨細胞的氧化敏感染料（dihydrorhodamine，DHR）熒光的表達升高。這一實驗結果顯示IL-1β 能誘導骨關節炎軟骨細胞ROS 水平升高，相較來看，經漢黃芩素預處理的組別，ROS 水平降低，實驗結果表明漢黃芩素對IL-1β 誘導的骨關節炎軟骨細胞的ROS 生成具有抑制作用，這也證實漢黃芩素有效的抑制了IL-1β 誘導的氧化應激。王慧蓮等［32］也證實漢黃芩素可通過激活p38 MAPK 信號通路以誘導類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞的增殖，增加其凋亡及ROS 水平，并呈現劑量依賴性。細胞的氧化還原狀態是由細胞ROS 和還原物質谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平之間的平衡維持的，GSH 是最豐富的硫醇抗氧化劑，負責解毒ROS，這一過程也消耗GSH［33］，因此，漢黃芩素在抑制IL-1β 誘導軟骨細胞的ROS 生成時，GSH 水平也應該會隨之降低。有研究團隊基于熒光檢測方法檢測了軟骨細胞GSH 水平，結果顯示漢黃芩素處理骨關節炎軟骨細胞后，GSH 水平呈劑量依賴性地降低。這些結果表明漢黃芩素通過抑制ROS 的產生來調節骨關節炎軟骨細胞的氧化還原狀態，從而降低細胞GSH 水平［19］。

為研究漢黃芩素對IL-1β 介導的亞硝化應激的影響，Akhtar 等［34］檢測了IL-1β 處理的軟骨細胞培養上清液中NO的產生情況，實驗結果表明經過IL-1β 刺激的骨關節炎軟骨細胞的NO 分泌增加，使用漢黃芩素預處理的骨關節炎軟骨細胞，NO 完全不分泌，這表明漢黃芩素抑制了亞硝化應激。NO 是由誘導型iNOS 催化底物精氨酸氨基上的N 與分子氧結合生成，該酶在骨關節炎軟骨細胞中受炎癥細胞因子IL-1β 調控［35］。Khan 等［19］通過研究漢黃芩素對IL-1β誘導的骨關節炎軟骨細胞iNOS 表達的影響，結果顯示在IL-1β 處理的骨關節炎軟骨細胞中，iNOSmRNA 的基因表達比對照組骨關節炎軟骨細胞高數百倍，而漢黃芩素預處理則顯著抑制了iNOSmRNA 表達，這種表現在iNOS 蛋白表達的結果上也得到了印證。上述的研究表明，漢黃芩素可通過抑制骨關節炎軟骨細胞中iNOS 的表達和ROS、RNS的產生，進而有效抑制IL-1β 誘導的氧化應激和亞硝化應激。

3.3 漢黃芩素抑制IL-1β 誘導的骨關節炎軟骨細胞的基質降解 由基質降解酶如聚集酶和金屬蛋白酶激活引起的基質降解是骨關節炎發病的主要機制之一［36］。MMP-13、MMP-3、MMP-9 和含凝血酶敏感蛋白模體的解整合素樣金屬蛋 白 酶 （ A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs-4，ADAMTS-4）是軟骨細胞對IL-1β的反應產生的主要膠原酶，有助于骨關節炎的發病［37］。Khan 等［19］研究了漢黃芩素對人骨關節炎軟骨細胞中IL-1β誘導的MMPs 和ADAMTS-4 mRNA 表達的影響，結果顯示IL-1β 刺激人骨關節炎軟骨細胞后，ADAMTS-4、MMP-3、MMP-9、MMP-13 mRNA 表達升高，而經漢黃芩素預處理的骨關節炎軟骨細胞ADAMTS-4、MMP-3、MMP-9、MMP-13 mRNA 表達降低。MMP-13 是一種參與軟骨降解的主要膠原酶，研究表明經IL-1β 刺激后的骨關節炎軟骨細胞培養上清液中MMP-13 分泌增加，然而，經漢黃芩素預處理的軟骨細胞MMP-13 分泌水平降低，且呈劑量依賴性。此外，Western blot 結果同樣顯示，經漢黃芩素預處理的人骨關節炎軟骨細胞，MMP-13 蛋白表達降低［38］。在近期的研究中，使用特定的MMPs 抑制劑作為治療骨關節炎的思路被引起廣泛的關注［34］，漢黃芩素能有效抑制骨關節炎軟骨細胞基質降解蛋白酶的表達，為骨關節炎的防治提供一種新的選擇。

骨關節炎的軟骨降解是通過膠原酶介導的細胞外基質的主要成分（包括2 型膠原和聚蛋白多糖）的消耗發生的，Khan 等［19］使用體外人類軟骨降解模型探討漢黃芩素是否對成軟骨分化中Ⅱ型膠原A1 （collagen，typeⅡ，alpha 1，COL2A1）和軟骨聚糖蛋白（aggrecan，ACAN）水平有影響。通過檢測漢黃芩素處理、不處理及IL-1β 刺激的人軟骨移植體上清液中COL2A1 和ACAN 的釋放，發現經IL-1β處理后的上清液中COL2A1 和ACAN 分泌顯著增加，表明基質降解，然而預先使用漢黃芩素干預則顯著阻斷IL-1β介導的COL2A1 和ACAN 在培養基中的釋放，并呈劑量依賴性，表明漢黃芩素具有軟骨基質保護能力。Li 等［39］使用體外軟骨降解模型檢測了聚集蛋白降解水平，結果顯示，與未刺激的對照組比較，使用IL-1β 處理的軟骨外植體培養基中硫酸化糖胺多糖 （sulfated glycosaminoglycan，s-GAG）的釋放顯著增加。然而，漢黃芩素顯著抑制IL-1β誘導的軟骨外植體s-GAG 在培養基中的表達，并呈劑量依賴性。因此，漢黃芩素可能是一種有效的軟骨保護劑，通過抑制IL-1β 介導的骨關節炎軟骨基質降解，上調病理條件下人骨關節炎軟骨細胞軟骨合成因子COL2A1 和ACAN 的表達，這表明漢黃芩素有可能逆轉軟骨細胞的代謝軸，將分解代謝調整為合成代謝方向，進而來控制疾病進展。

通過上述研究可以發現從黃芩根提取物中分離的漢黃芩素可抑制IL-1β 刺激的氧化應激介質（ROS、NO）水平，炎癥介質 （IL-6、COX-2、PGE2、iNOS、NO）表達和產生，主要蛋白酶（MMP-3、MMP-9、MMP13、ADAMTS4）和s-GAG 的釋放等多種生物學效應來防止軟骨退化［40］。還發現漢黃芩素通過上調骨關節炎軟骨細胞中軟骨合成因子COL2A1、ACAN 表達來發揮軟骨保護能力，具體作用途徑（詳見表1）。因此，可以推測漢黃芩素可能具有軟骨保護特性，在抑制骨關節的誘導和發病機制方面有重要價值。基于漢黃芩素的特性，富含漢黃芩素活性組分的中藥可能是潛在治療骨關節炎的藥物。

4 漢黃芩素通過激活ROS／ERK／Nrf2／HO-1-SOD2-NQO1信號軸來調節氧化還原介導的Nrf2／ARE 通路

過度氧化應激將觸發骨關節炎信號通路的激活，導致骨關節炎軟骨細胞凋亡或壞死［30］。誘導線粒體功能障礙、高水平ROS 產生及炎癥細胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6 水平，這些都是骨關節炎發病的重要介質［41］。Nrf2 信號通路作為抗氧化應激的主要調控因子，能調控抗氧化反應基因和Ⅱ期解毒酶的表達，如醌氧化還原酶1、血紅素氧合酶1、谷胱甘s-轉移酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷氨酸-半胱氨酸連接酶、和過氧化物蛋白I，通過增強對細胞毒性ROS 的清除來對抗組織損傷中的氧化損傷［42］。多項研究表明，Nrf2在調節炎癥反應中發揮著不可或缺的作用，缺乏它會增加炎癥反應的易感性［43-44］。Nrf2 的激活已被證明可以在多種炎癥條件下抑制炎癥通路［45］。為進一步證實Nrf2 在漢黃芩素介導的軟骨保護中的作用，Innamorato 等［45-46］利用特異性siRNA 在人類骨關節炎軟骨細胞中對Nrf2 進行了基因消融，然后用漢黃芩素處理這些軟骨細胞，并用IL-1β 刺激細胞，觀察到siRNA 介導的Nrf2 的缺失消除漢黃芩素對IL-1β 誘導的骨關節炎軟骨細胞IL-6、COX-2、iNOS、MMP-13、ADAMTS-4 mRNA 表達的抑制以及COL2A1 和ACAN 表達的上調，這說明了Nrf2 在病理條件下對漢黃芩素介導的骨關節炎軟骨細胞炎癥、分解代謝分子表達的抑制和合成代謝分子的上調中起著直接的作用。這驗證了漢黃芩素通過調節Nrf2／ARE 通路來保護軟骨，突出了漢黃芩素通過激活人骨關節炎軟骨細胞Nrf2 來抑制關節退變和疾病進展的潛力。但這一結論仍需要通過在體實驗進一步深入研究。

由于漢黃芩素通過低水平的ROS 生成擾亂了軟骨細胞的氧化還原平衡，有研究團隊通過共聚焦顯微鏡檢測Nrf2在漢黃芩素處理的骨關節炎軟骨細胞中的活化，結果顯示Nrf2 在軟骨細胞的細胞核中顯著積累［47］。Khan 等［48］對漢黃芩素和Keap1 Kelch 域晶體結構的硅分子進行了分子對接研究來解釋漢黃芩素介導Nrf2 激活的分子機制以確定漢黃芩素是否可以干擾Keap1 和Nrf2 之間的相互作用，結果表明漢黃芩素能夠有效地與Keap1 蛋白Kelch 結構域中的Arg415 和Asn414 特異性結合，直接阻斷Keap1 蛋白中Nrf2的結合位點，從而阻止其泛素化和隨后的降解，導致Nrf2的激活。綜上所述，漢黃芩素治療骨關節炎是通過激活氧化還原敏感轉錄因子Nrf2，干擾其與Keap1 的相互作用來實現的。目前通過直接抑制Keap1-Nrf2 蛋白與蛋白之間的相互作用來調節Nrf2 的激活，已經成為治療各種疾病的有效分子靶點［49］。

據報道，一些富含多酚和黃酮類化合物的植物化學物質可以通過激活Nrf2 和誘導血紅素氧合酶1 （Heme oxygenase-1，HO-1）等細胞保護酶來保護細胞和組織損傷［50］。為確定漢黃芩素介導的Nrf2 激活如何提供軟骨保護，Khan 等［48］檢測了漢黃芩素對人骨關節炎軟骨細胞Nrf2效應下游表達的影響，結果表明，漢黃芩素誘導骨關節炎軟骨細胞超氧化物歧化酶-2 （superoxide dismutase-2，SOD-2）、醌過氧化物還原酶-1 （nicotinamide quinone oxidoreductase-1，NQO-1）及其下游靶基因谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基（glutamate cysteine ligase catalytic subunit，GCLC）和HO-1 mRNA 的表達，并呈劑量和時間依賴性。在漢黃芩素處理的骨關節炎軟骨細胞中，這些分子的蛋白水平也呈時間和劑量依賴性地增加。這表明漢黃芩素介導的ROS 的增加和GSH 的水平下降與Nrf2 激活增加和Nrf2 依賴基因（包括HO-1、GCLC、SOD-2 和NQO-1）轉錄增加有關。由于PI3K／AKT／GSK3β 是細胞氧化還原調節Nrf2 的重要環節［51-54］，Gupta 等［53］通過探索PI3K／AKT／GSK3β 信號軸進一步研究了漢黃芩素介導Nrf2 激活的分子機制，然而，結果顯示漢黃芩素處理的骨關節炎軟骨細胞沒有誘導磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、蛋白激酶B （protein kinase B，PKB／Akt）或糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK3β）蛋白磷酸化，這表明漢黃芩素在骨關節炎軟骨細胞中激活Nrf2 不通過調節PI3K／AKT／GSK3β 信號軸。最近的研究表明，黃酮類藥物介導的 Nrf2 激活涉及上游細胞外信號調節激酶（extracellular signal regulated kinase1／2，ERK1／2）的磷酸化［54］。Khan 等［48］研究漢黃芩素對骨關節炎的治療是否誘導骨關節炎軟骨細胞ERK1／2 磷酸化，結果顯示經漢黃芩素處理后，人骨關節炎軟骨細胞ERK1／2 的磷酸化水平顯著增加，還發現處理后的骨關節炎軟骨細胞ROS 的表達，這可能與ERK1／2 激活有關，因為ROS 介導的信號通路被認為是MAP 激酶活化的重要介質。上述研究結果表明漢黃芩素誘導Nrf2 的激活不是通過PI3K／AKT／GSK3β 信號軸，而是通過激活MAP 激酶ERK1／2 信號通路，示意圖詳見圖1。

圖1 漢黃芩素對人骨關節炎軟骨細胞Nrf2 激活機制示意圖

5 總結與展望

現有的研究證明天然黃酮類化合物漢黃芩素通過抑制軟骨或者軟骨細胞的氧化應激、炎癥、基質降解等關鍵分子學效應來中發揮對軟骨和軟骨細胞的保護作用，從而延緩骨關節炎的病情進展。漢黃芩素在骨關節炎軟骨細胞中誘導低水平的ROS，可通過激活ROS／ERK／Nrf2／HO-1-SOD2-NQO1 信號軸調節氧化還原介導的Nrf2／ARE 通路來調節軟骨細胞的代謝。目前發現氧化還原調節劑具有抗炎和軟骨保護劑的潛力，漢黃芩素作為一種有希望的候選藥物，有巨大的開發利用前景。Nrf2 在骨關節發病中調節作用為骨關節炎的治療提供了新的思路，但目前漢黃芩素調節Nrf2／ARE 通路對骨關節治療的作用機制尚未完全闡明，在未來的研究中，進一步明確漢黃芩素多途徑、多靶點的調控機制將為開發漢黃芩素的衍生物或類似化合物提供有利的條件。