抑癌止痛散聯合曲馬多緩釋片對原發(fā)性肝癌癌性疼痛療效、肝癌標志物及T細胞亞群的影響*

安頌歌 王馨曼 魏 方 段倩倩 陳 琳 張海艷

1.安徽省宿州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 (安徽 宿州, 234000) 2.皖北衛(wèi)生職業(yè)學院護理系

原發(fā)性肝癌(PLC)是臨床常見惡性腫瘤,我國每年新發(fā)患者數量占全球總數約一半以上,其中近80%為原發(fā)性肝癌[1],受累患者廣泛,發(fā)病隱匿,常伴有腹脹、納差、黃疸等癥狀。首選手術切除治療,但臨床檢出時多為中晚期[2],錯失最佳手術時機,同時患者常常還需忍受疾病帶來的疼痛、腹水、黃疸甚至惡病質等痛苦,其中疼痛是臨床最常見癥狀,中期患者發(fā)生率為30%～40%,晚期則高達60%～80%,多與腫瘤浸潤、壓迫及其相關細胞因子對痛覺感受器的刺激有關[3]。無處不在的疼痛嚴重影響了患者生活、睡眠,易產生焦慮、煩躁等不良情緒,甚至出現自殺行為。目前癌性疼痛的三階梯止痛方案已被臨床廣泛應用,第三階梯多采用鹽酸曲馬多緩釋片等阿片類藥物進行止痛治療,可達到一定效果,但因頭暈、惡心、便秘、嗜睡等副作用及成癮性,臨床應用現狀并不樂觀[4]。近年來,中醫(yī)藥在治療肝癌癌性疼痛方面已取得持續(xù)發(fā)展[5],中藥湯劑因口感、胃腸負擔等方面的制約,在肝癌患者中應用不佳,而中醫(yī)外治療法以操作簡便、療效確切、無腸胃負擔等優(yōu)勢,成為中醫(yī)治療癌痛的重要手段,發(fā)揮著不可替代的作用[6]。筆者將抑癌止痛散外敷聯合鹽酸曲馬多緩釋片應用于原發(fā)性肝癌輕中度癌痛患者,取得良好臨床療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2021年11月至2022年12月在我院中醫(yī)科住院的原發(fā)性肝癌伴輕中度癌痛60例患者,按照隨機數字法分為觀察組及對照組,每組30例。觀察組:男24例,女6例;年齡44～61歲,平均(52.77±4.97)歲;Ⅲ期肝癌18例,Ⅳ期肝癌12例;輕度疼痛22例,中度疼痛8例。對照組:男25例,女5例;年齡44～60歲,平均(51.30±4.12)歲;Ⅲ期肝癌16例,Ⅳ期肝癌14例;輕度疼痛24例,中度疼痛6例。兩組患者在年齡、性別、腫瘤分期、疼痛程度等方面比較無統計學差異(P>0.05),具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 原發(fā)性肝癌診斷參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019版)》[7],經病理學、影像學或臨床診斷。癌性疼痛評定:參照《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018版)》中按數字模擬疼痛簡表(NRS)評分進行評定[8],將疼痛程度用0～10的數字依次表示,0表示無疼痛,10表示能夠想象的最劇烈疼痛,其中>0且≤6分為輕中度疼痛。體力狀況評定:采用腫瘤Karnofsky生活功能評估量表(KPS)對患者病情、活動能力、自理程度等方面進行評估,10分1個等級,總分100分,得分越高,健康狀況越好,越能忍受治療給身體帶來的副作用。若<40分,病情較重,需要特別照顧,且許多治療無法實施。

1.3 納入及排除標準 納入標準:①符合原發(fā)性肝癌的診斷標準;②NRS評分>0且≤6分;③年齡18～70歲;④KPS評分≥40分,預計生存期大于1月者;⑤患者及家屬自愿簽署知情同意書,并能夠完成資料收集。排除標準:①肝轉移癌或合并其他腫瘤者,如肝癌合并肺癌等情況;②對使用藥物、材料過敏及過敏體質者;③治療前1周內經過放療、手術、介入、射頻消融、神經阻斷等治療者;④ 治療處皮膚有破損者;⑤合并嚴重疾病者,如心功能衰竭、腎功能衰竭、嚴重貧血、肝功能衰竭、肝性腦病等;⑥阿片類止痛藥物成癮者;⑦妊娠及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 依據癌癥疼痛診療規(guī)范,兩組患者均采用保肝、退黃、抗病毒及提高免疫等基礎治療。對照組:按照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的三階梯止痛原則,予鹽酸曲馬多緩釋片(100 mg/片,萌蒂(中國)制藥有限公司出產,國藥準字J20130072),初始劑量50～100 mg,q12h口服,根據疼痛調整劑量及頻次。觀察組:在對照組治療基礎上加用抑癌止痛散(白花蛇草20 g,半枝蓮20 g,虎杖20 g,赤芍30 g,乳香10 g,烏藥10 g,白茅根20 g,蘆根20 g,黃芪30 g,蜈蚣2條,守宮2條)外敷治療。具體操作:將上藥打粉,過300目細篩待用,使用白醋1∶1調成糊狀后隔水煮30 min,均勻涂在用保鮮膜及紗布制成大小16 cm×16 cm的方形塌漬貼上,紗布一側貼敷于患者的肝區(qū)或疼痛區(qū),紅外線照射外敷貼,每次30 min,日2次。使用前后予生理鹽水清洗,注意施治周圍皮膚清潔及有無過敏反應等。治療由專人負責,嚴格按照步驟施術。爆發(fā)痛處理:患者于治療期間如出現爆發(fā)痛,根據情況給以鹽酸布桂嗪注射液(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司,國藥準字H21022365)100 mg肌肉注射,并記錄患者在治療期間出現爆發(fā)痛的次數。兩組患者治療及觀察均為10 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 疼痛緩解情況(NRS評分) 兩組患者在治療前后由患者自行選擇或醫(yī)護人員根據患者癥狀分別記錄1次NRS評分。疼痛療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》評定[9]:完全緩解:疼痛較前明顯減輕,評分較前減少3/4以上;部分緩解:疼痛較前減輕,不影響睡眠及日常生活,評分較前減少1/2～3/4;輕度緩解:疼痛較前有所減輕,但能明顯感受到疼痛,影響睡眠,評分較前減少1/2以內;未緩解:疼痛較前未減輕或加重,評分較前無減少或增加。疼痛緩解程度=(治療前NRS評分-治療后NRS評分)/治療前NRS評分。總有效率=(完全緩解+部分緩解+輕度緩解)/總病例數×100%。

1.5.2 生活質量評價 采用肝癌患者生活質量測定量表(QOL-LC)于治療前后對患者生活質量以心理、軀體、社會功能及癥狀/副作用4個方面進行評價[10],將前22個條目的評分相加之和為最終評分,滿分為220分。得分越高,表明生活質量越高。

1.5.3 肝癌標志物(AFP、AFP-L3)、T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)指標及方法 兩組患者均于治療前后空腹抽取2管空腹肘靜脈血,1管及時高速離心制備血清,保存于4℃冷藏冰箱中備用,選用酶聯免疫吸附試劑盒(武漢基因美科技有限公司;批號:JYM0419Ra))采用雙位點酶免疫法(ELISA)檢測血清中甲胎蛋白(AFP)及甲胎蛋白異質體(AFP-L3)含量。1管靜脈血采用美國Becton Dickinson and Company生產的流式細胞儀檢測流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+百分比,并計算CD4+/CD8+值。

1.5.4 兩組患者每日平均鹽酸曲馬多緩釋片劑量 在治療結束當日分別統計兩組患者使用鹽酸曲馬多緩釋片的劑量,并記錄。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后生活質量比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后生活質量比較

2.3 兩組患者治療前后血清肝癌標志物(AFP、AFP-L3)水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后血清AFP、AFP-L3水平比較

2.4 兩組患者治療前后血清T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后血中T淋巴細胞亞群水平比較

2.5 兩組治療期間不良反應發(fā)生率比較 見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應比較 [n(%)]

2.6 兩組患者每日鹽酸曲馬多緩釋片平均劑量比較 見表6。

表6 兩組患者每日平均鹽酸曲馬多緩釋片劑量比較

3 討論

肝癌是臨床常見病情重、進展快、死亡率高的一類惡性腫瘤,隨著醫(yī)療技術的發(fā)展及抗病毒藥物的廣泛使用,肝癌患者的生存期不斷延長,但癌痛卻嚴重影響著肝癌患者的身心健康和生活質量[11]。本研究結果顯示應用抑癌止痛散聯合鹽酸曲馬多緩釋片的觀察組治療后疼痛緩解率高于對照組,且QOL-LC量表評分明顯高于對照組,提示抑癌止痛散可以幫助原發(fā)性肝癌伴輕中度癌痛患者減輕疼痛,改善生活質量。

中醫(yī)古籍并無專門針對肝癌癌痛的論述,根據其癥狀可歸屬為“癌病”“痞滿”“脅痛”等范疇,病位在肝,為肝部腫塊聚結、血瘀痰結、邪毒壅塞引起“邪氣不衰”的“標實”與久病體虛、氣血不足、臟腑受損引起“正氣虧虛”的“本虛”狀態(tài)共存[12],以致“不通則痛”、“不榮則痛”均見,中醫(yī)外治法當以“通絡、止痛、補虛、扶正”,可取得良好療效[13]。筆者基于疾病病機及導師劉鐵軍教授學術經驗,結合臨床體會最終形成抑癌止痛散,方中白花蛇草、半枝蓮、虎杖清熱解毒、化癥散結,有抑制腫瘤生長、誘導腫瘤凋亡、抗炎止痛及增強免疫力的作用[14-16]。“肝欲散,急食酸以收之”,赤芍酸性入肝,具有滋陰益氣、養(yǎng)血柔肝之功能,可活血護肝,抗腫瘤[17]。乳香、烏藥為中醫(yī)抗癌名方西黃丸的主要成分,具有扶正固本、消腫鎮(zhèn)痛等功效,其中β-乳香酸及沒藥甾酮可以通過多靶點抑制腫瘤細胞DNA合成及腫瘤活性,進而起到保護肝臟,抑制腫瘤的作用[18]。筆者認為肝癌多為疫毒侵襲或情志不舒日久,肝氣郁結,肝失疏泄,氣滯化火或濕熱內蘊,血脈壅滯,終積聚成塊;結塊日久,合之體內濕熱疫毒未清,產生熱毒,侵入肝經,阻于血絡,氣血運行不暢,則見疼痛、肝區(qū)發(fā)熱。白茅根、蘆根涼血不傷陰、清熱不傷陽、養(yǎng)血不黏膩,“主勞傷虛贏,補中益氣,降癖血、血閉寒熱”,具有較強的免疫調節(jié)作用[19]。在整個肝癌的致病因素中,肝氣功能最重要,肝氣衰弱,氣化無力則血瘀、毒聚,導致樞機不利,上下內外升降失常,“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”,形成肝癌和癌痛正邪交爭的惡性循環(huán)。氣為血之帥,肝病日久,中焦虛損,中氣疲乏,推動無力,瘀血內生,阻礙脅絡,則見肝區(qū)刺痛。重用黃芪,補全身正氣,升陽實衛(wèi),補脾益肺,培中州使肝氣自達。蜈蚣、守宮為蟲類藥對,善行而搜風,性鉆而通絡。諸藥合用,虛實兼顧,標本同治,共奏清熱解毒、抑癌散結、通絡鎮(zhèn)痛、扶正補虛之功效。

AFP及AFP-L3是PLC最常見腫瘤標志物,臨床上多以此指標間接判斷肝癌瘤體的活性。本研究結果顯示兩組患者治療后血清中AFP及AFP-L3含量均低于治療前,且應用抑癌止痛散的觀察組患者血清中AFP及AFP-L3含量降低更為明顯,可能與抑癌止痛散中白花蛇草、半枝蓮、虎杖、蜈蚣、守宮等抗癌中藥的使用有關。肝癌具有較高的復發(fā)率和轉移率,這與肝癌屬于腫瘤細胞能通過多種方式逃離免疫監(jiān)控無節(jié)制生長的低免疫原性腫瘤有關[20],因此臨床通過患者免疫狀態(tài)來評估腫瘤細胞的生長和分化。而T淋巴細胞亞群在腫瘤患者機體內介導抗腫瘤免疫效應,監(jiān)視和殺傷體內腫瘤細胞,防止腫瘤逃逸,在腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用,能有效地反映機體免疫功能。CD4+可通過協調幫助B細胞分化促進體內產生相關抗體,促進免疫反應,可識別腫瘤細胞分泌的可溶性抗原,同時釋放參與抗腫瘤效應的細胞因子[21];CD8+是細胞毒性T淋巴細胞,對相關抗體合成及T細胞形成起負向作用,CD4+與CD8+的失衡會促進原發(fā)性肝癌的發(fā)生。本研究結果顯示兩組患者治療后血液中CD4+含量均升高,CD8+含量均下降,且觀察組優(yōu)于對照組,這提示觀察組抑癌止痛散有利于增強機體免疫功能,抑制腫瘤免疫逃逸。治療結束后,觀察組患者使用鹽酸曲馬多緩釋片的平均劑量明顯低于對照組,且嗜睡、惡心、頭暈等不良反應的發(fā)生率顯著低于對照組,這就表明抑癌止痛散有助于減少止痛藥物劑量及副作用的發(fā)生,具有增效減毒的作用。

綜上所述,抑癌止痛散外敷聯合鹽酸曲馬多緩釋片對于原發(fā)性肝癌合并輕中度癌性疼痛患者,能改善臨床癥狀,降低血清腫瘤標志物水平,改善患者免疫功能,減少止痛藥物用量,減輕藥物副作用,且能提高患者生活質量,具有較好的臨床療效,值得推廣應用。