中醫(yī)藥結(jié)合化療治療原發(fā)性肝癌研究進(jìn)展*

趙楷波 陳達(dá)滿(mǎn) 陳正義 邢宇鋒

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院 (廣東 深圳, 518116) 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 3.深圳市中醫(yī)院肝病科

原發(fā)性肝癌是世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,具有高發(fā)病率與高死亡率的特點(diǎn)。據(jù)GLOBOCAN(https://gco.iarc.fr/)統(tǒng)計(jì),2020年全球新發(fā)原發(fā)性肝癌居惡性腫瘤第6位,病死居惡性腫瘤第3位;其中我國(guó)新發(fā)占全球45.3%,共410 038例;病死占全球47.1%,共391 152例[1]。原發(fā)性肝癌治療以手術(shù)或化療為主,但由于原發(fā)性肝癌起病隱蔽,患者不適就診時(shí)往往已經(jīng)為中晚期,容易錯(cuò)過(guò)最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。目前,化療常用于中晚期肝癌患者的治療,常見(jiàn)化療手段有肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)和放射免疫治療(RIT),以及系統(tǒng)化療法[3]。但原發(fā)性肝癌化療治療常常伴有術(shù)后并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為T(mén)ACE術(shù)后栓塞綜合征的疼痛,以及發(fā)熱、免疫力降低等[4]。而RIT治療原發(fā)性肝癌的遠(yuǎn)期療效并未到達(dá)預(yù)期,限制了其在臨床上的應(yīng)用[5]。隨著近年來(lái)中醫(yī)藥的迅速發(fā)展,大量臨床案例顯示出中醫(yī)藥結(jié)合化療在治療肝癌方面具備的獨(dú)特療效,在臨床上彌補(bǔ)了化療單一治療所帶來(lái)的缺陷。本文就中醫(yī)藥結(jié)合TACE或RIT治療原發(fā)性肝癌作一綜述。

1 中醫(yī)藥結(jié)合RIT治療

1.1 中藥結(jié)合RIT治療 中藥結(jié)合RIT治療原發(fā)性肝癌,能彌補(bǔ)RIT治療原發(fā)性肝癌遠(yuǎn)期療效差的缺點(diǎn)。研究顯示,在放射治療之前使用抗血管生成劑,可以去腫瘤脈管系統(tǒng)異常化,從而可能有更好的放療療效[6],而中草藥中含有的白藜蘆醇恰能抗腫瘤血管生成,能夠直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移及誘導(dǎo)其凋亡,從而抑制血管的生成;還可以通過(guò)下調(diào)各種血管生成促進(jìn)因子及受體水平,進(jìn)而抑制血管生成;亦可使腫瘤組織環(huán)氧化酶2 mRNA的表達(dá)減少,從而抑制腫瘤血管的形成[7]。Liu等[8]研究顯示山楂、梔子等中藥中含有的熊果酸可抑制肝癌細(xì)胞活力、細(xì)胞遷移和集落形成,可作為肝癌化療的候選藥物。Li等[9]研究揭示中藥化學(xué)成分對(duì)分子靶向藥可以產(chǎn)生化療增敏作用,其發(fā)現(xiàn)VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼與雷公堿結(jié)合,對(duì)Hep3B細(xì)胞有顯著抑制作用,且作用明顯強(qiáng)于阿帕替尼和雷公藤堿單獨(dú)治療組,說(shuō)明雷公藤對(duì)化療起到增敏的作用。中藥化學(xué)成分存在著抗肝癌的巨大潛力,中藥作為肝癌的補(bǔ)充和替代治療可以解決常規(guī)化療的局限性,中藥結(jié)合RIT治療原發(fā)性肝癌的研究雖然并未深入,但相信隨著研究的進(jìn)展,勢(shì)必帶來(lái)更佳完善的治療原發(fā)性肝癌的臨床方法。

1.2 中醫(yī)外治法結(jié)合RIT治療 中醫(yī)外治法結(jié)合RIT治療原發(fā)性肝癌,同樣能彌補(bǔ)RIT治療原發(fā)性肝癌遠(yuǎn)期療效差的缺點(diǎn)。中醫(yī)外治法中的針灸可以補(bǔ)氣補(bǔ)血,增強(qiáng)免疫力,可彌補(bǔ)RIT導(dǎo)致的免疫力下調(diào);拔罐療法能通氣活血、消腫止痛、拔毒瀉熱,調(diào)節(jié)人體的陰陽(yáng)平衡、解除疲勞。有學(xué)者提出通過(guò)針灸太沖、肝俞及大敦等穴位可以護(hù)肝,增強(qiáng)肝功能。周建宜等[10]選取阿是穴依次注入1%普魯卡因5 ml,注射用水5 ml,治療原發(fā)性肝癌疼痛3例,均在3 min內(nèi)顯效。楊更錄等[11]用癌癥鎮(zhèn)痛散(生南星、生附子、生川烏、白膠香、五靈脂、麝香、冰片等20余味中藥共研制成散劑)在肝區(qū)敷藥,蓋上紗布并用膠布固定,治療原發(fā)性肝癌疼痛,疼痛緩解總有效率高達(dá)94.51%。李智等[12]用神效止痛膏治療肝癌疼痛68例,發(fā)現(xiàn)不僅能改善癥狀,而且對(duì)于實(shí)體腫瘤縮小、中晚期腫瘤鎮(zhèn)痛有一定作用。從上述資料可以看出,中醫(yī)外治法在治療肝癌疼痛方面有了很大的進(jìn)展。中醫(yī)外治法有著良好的止痛、抗癌與縮小瘤體作用,與RIT結(jié)合治療肝癌,可增強(qiáng)機(jī)體免疫力,提高患者生存質(zhì)量。

2 中醫(yī)藥結(jié)合TACE治療原發(fā)性肝癌

2.1 中藥結(jié)合TACE治療 中藥口服輔助TACE治療在原發(fā)性肝癌的治療上有著積極的意義。來(lái)自上海中醫(yī)藥大學(xué)的研究,根據(jù)上海市名中醫(yī)葉景華多年的臨床經(jīng)驗(yàn)與體會(huì),發(fā)現(xiàn)自擬溫陽(yáng)解毒方(肉蓯蓉、黃芪、半枝蓮各30 g,地黃、黃芩各15 g)聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌與單純TACE治療相比,可以明顯改善患者的預(yù)后,可加快患者肝功能的恢復(fù)并提高肝癌綜合治療的效果[13]。謝伶俐等[14]的meta分析顯示健脾理氣法聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌近期療效、1年生存率、甲胎蛋白下降程度及生活質(zhì)量均優(yōu)于單純TACE組。

除此之外,中藥口服治療能緩解TACE術(shù)后引起的疼痛、發(fā)熱、免疫力降低等嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)與生活質(zhì)量的不良反應(yīng)。李斌等[15]對(duì)原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后采用扶正解毒消積方,可通過(guò)增強(qiáng)患者抗腫瘤能力,抑制短期復(fù)發(fā)進(jìn)而改善生活質(zhì)量。有研究表明解毒疏肝湯用于防治TACE術(shù)后并發(fā)癥,可減輕肝區(qū)疼痛、降低腎功能損害、改善肝功能等[16]。郭京華[17]通過(guò)西醫(yī)組靜脈滴注昂丹司瓊治療與中醫(yī)組靜脈滴注昂丹司瓊并口服加味四君子湯治療對(duì)照,得出中醫(yī)組治療TACE術(shù)后出現(xiàn)的消化道癥狀總發(fā)生率和惡心嘔吐輕重情況均明顯優(yōu)于西醫(yī)組,表明加味四君子湯能緩解肝癌化療后消化道癥狀。

中藥注射液對(duì)中晚期肝癌也有一定的輔助治療效果。周曉魯[18]研究表明,復(fù)方苦參注射液結(jié)合TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者,可提高治療總有效率和T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平,以及降低肝功能指標(biāo)水平和不良反應(yīng)發(fā)生率,其效果優(yōu)于單純TACE術(shù)治療。魏素芬[19]研究發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可減輕患者炎癥反應(yīng),緩解術(shù)后發(fā)熱、疼痛。袁小筍等[20]的研究表明華蟾素注射液在改善患者TACE術(shù)后栓塞綜合征的生活質(zhì)量上有較好效果,為肝癌TACE術(shù)后治療提供很好的前景。欖香注射液輔助治療對(duì)減少肝癌腫瘤病灶上優(yōu)于華蟾素注射液,可能與欖香注射液抑制肝癌HepG2細(xì)胞的DNA復(fù)制優(yōu)于華蟾素注射液有關(guān)。曹輝等[21]認(rèn)為參芪扶正注射液用于原發(fā)性肝癌TACE的輔助治療,可顯著提高患者生存質(zhì)量,同時(shí)降低發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制的發(fā)生率。

2.2 中醫(yī)外治法結(jié)合TACE治療 中醫(yī)外治法包括針刺、灸法、穴位敷貼、穴位按摩、穴位注射等,其中針灸、穴位敷貼、穴位按摩在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面有一定療效。徐曉婉[22]研究腕踝針對(duì)TACE術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛效果,結(jié)果表明腕踝針的鎮(zhèn)痛緩解率較高,起效時(shí)間較快,具有很高的安全性,適合臨床應(yīng)用。陳鶴等[23]對(duì)TACE術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐的患者使用胃復(fù)安結(jié)合地塞米松注射液注射雙側(cè)足三里,并對(duì)足三里針刺,結(jié)果患者惡心嘔吐情況有所緩解。熊慧生等[24]采用TACE及術(shù)后常規(guī)西藥對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上用針灸輔助治療,針灸輔助TACE能有效提高原發(fā)性肝癌患者的細(xì)胞免疫功能及臨床療效,改善患者的生活質(zhì)量。王玉芹等[25]對(duì)按摩緩解TACE術(shù)后綜合癥進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)按摩太沖、內(nèi)關(guān)、足三里等穴位能夠疏肝解郁、通絡(luò)鎮(zhèn)痛、降逆和胃,從而緩解疼痛及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。針刺療法、灸法和穴位按摩等傳統(tǒng)中醫(yī)外治法用于鎮(zhèn)痛在中國(guó)已有幾千年歷史,如今應(yīng)用于TACE術(shù)后鎮(zhèn)痛療效顯著,顯示出中醫(yī)的獨(dú)特性與優(yōu)越性。

3 中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌理論依據(jù)及優(yōu)勢(shì)

中醫(yī)以辨證施治為特點(diǎn),在治療原發(fā)性肝癌中有著其自身的理論依據(jù),發(fā)揮著其特有的優(yōu)勢(shì)。2022版原發(fā)性肝癌診療指南更新了相關(guān)中醫(yī)藥治療理念,在病證辨治體系下,將中醫(yī)藥治療分為不同時(shí)期應(yīng)用,根據(jù)不同時(shí)期的治療目標(biāo)和治療原則,給予相應(yīng)的推薦方藥[26],為中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌提供了專(zhuān)業(yè)的指導(dǎo)與依據(jù)。

有許多研究對(duì)中藥治療原發(fā)性肝癌機(jī)制作出了系統(tǒng)的研究。槐耳顆粒中的主要化合物槐耳蛋白多糖可通過(guò)下調(diào)HIF-1α/ VEGF和AUF-1 / AEG-1信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)干擾腫瘤血管生成,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,以此提升化療預(yù)后效果[27]。復(fù)方斑蝥膠囊,以斑蝥為主的中藥復(fù)方膠囊,可通過(guò)JNK/Sp1通路阻斷G2/M期的轉(zhuǎn)化,下調(diào)原癌基因Bcl-2的表達(dá),加速肝癌細(xì)胞的凋亡[28]。復(fù)方苦參注射液,以苦參中的苦參堿、泔葵、氧化苦參堿和氧代果香堿為主要活性成分,Wang等[29]的研究表示其主要活性成分能改善HepG2荷瘤裸鼠的血管成熟指數(shù)(VMI),其抗血管生成作用在各種癌癥的治療中可能很重要。

中醫(yī)根據(jù)其基礎(chǔ)理論,在預(yù)防、治療腫瘤發(fā)生有著明顯的優(yōu)勢(shì)并發(fā)揮著不可替代的作用。中醫(yī)根據(jù)其辨證施治思想,以不同患者的證型,將原發(fā)性肝癌分為肝郁血瘀型、肝郁脾虛型、濕熱毒溫型和肝腎陰虛型等辨證施治,并在治療中兼顧病證標(biāo)本,貫穿整個(gè)腫瘤疾病發(fā)展的始終,以提升患者的生活質(zhì)量[30,31]。

4 討論

目前,西醫(yī)治療肝癌最常用的方法有TACE和RIT、手術(shù)切除和肝移植等,雖然TACE對(duì)于控制和縮小腫瘤病灶的發(fā)展具有不錯(cuò)的療效,但其可能會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥;RIT治療原發(fā)性肝癌遠(yuǎn)期療效并未到達(dá)預(yù)期,限制了其在臨床上的應(yīng)用。而中醫(yī)辨證施治腫瘤,不僅具有一定的科學(xué)理論依據(jù),且在臨床治療原發(fā)性肝癌發(fā)揮了特有的優(yōu)勢(shì)。“肝藏血,心行之,人動(dòng)則血運(yùn)行諸經(jīng),人靜則血?dú)w于肝臟。何者?肝主血海故也”。肝主靜而為藏血之所,主通泄,促進(jìn)氣機(jī)運(yùn)動(dòng)[32],中醫(yī)認(rèn)為化療藥物和栓塞劑也屬于藥毒,損害體內(nèi)正氣的同時(shí)也會(huì)形成瘀阻,氣血流通不暢,不通則痛,形成各種并發(fā)癥。中醫(yī)藥協(xié)同TACE治療,能控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng),抑制其擴(kuò)散,還可以固護(hù)人體正氣,調(diào)暢氣機(jī),活血化瘀,減輕TACE術(shù)后不良反應(yīng)[33]。在肝癌的治療上,由于單純的西醫(yī)治療或中醫(yī)治療都很難有效控制腫瘤的發(fā)展,因此聯(lián)合治療成為了更有效的方案。中醫(yī)通過(guò)扶正祛邪、增效減毒,減輕了TACE的術(shù)后副作用,在不同程度上加強(qiáng)手術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)局部治療的療效,提高遠(yuǎn)期效果,彌補(bǔ)RIT遠(yuǎn)期療效未達(dá)到預(yù)期的問(wèn)題,起到延長(zhǎng)患者的生存期、提高患者生存質(zhì)量的作用[34]。中藥中的活性成分已被證實(shí)對(duì)腫瘤具有一定的抑制作用,包括槐耳顆粒、復(fù)方斑蝥膠囊、復(fù)方苦參注射液等,在未來(lái)中醫(yī)藥聯(lián)合TACE、RIT治療原發(fā)性肝癌將成為臨床研究及實(shí)踐的重點(diǎn)方向之一。