甲基斑蝥胺聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療肝細胞肝癌的臨床研究*

丁逸文 徐新建 任冬青 包凱滬 黃祥忠

東南大學醫(yī)學院附屬江陰市人民醫(yī)院介入科 (江蘇 江陰, 214400)

肝細胞肝癌 (HCC)目前是我國發(fā)病率位居第4位的惡性腫瘤,侵襲性極高,有機會接受根治性手術(shù)的患者僅10%～30%[1]。TACE是不可切除中晚期肝癌首選治療方案[2],但TACE作為姑息療法,多數(shù)肝癌患者需反復(fù)接受TACE治療,治療過程中常出現(xiàn)肝功能損害、腹水加重等副反應(yīng),嚴重影響腫瘤治療效果及患者生存質(zhì)量。中藥聯(lián)合西醫(yī)是目前治療肝癌的研究熱點之一[3]。本研究擬通過甲基斑蝥胺聯(lián)合TACE對不能手術(shù)的HCC患者進行治療,并與單純TACE進行比較,從治療有效性、安全性、生存質(zhì)量改善等方面評價甲基斑蝥胺對于HCC患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2021年12月至2022年12月在我院治療的HCC患者60例,經(jīng)影像學或病理診斷明確,符合中國原發(fā)性肝癌指南診斷標準[4],且因腫瘤分期、肝功能儲備、肝硬化或患者意愿等原因無法接受根治性手術(shù)。根據(jù)治療方法不同將患者分為試驗組及對照組,兩組患者性別、年齡、中國肝癌臨床分期、Child-Pugh(CP)分級、腫瘤最大直徑或多發(fā)病灶直徑之和差異無統(tǒng)計學意義(表1,具有可比性)。

表1 兩組患者基線資料

1.2 治療方法 試驗組(30例):甲基斑蝥胺聯(lián)合TACE治療。患者首次TACE治療后1周即開始口服甲基斑蝥胺片(國藥準字:H32025538),每片25 mg,每次4片,每日3次,連續(xù)服用12個月。對照組(30例):僅接受TACE治療,化療藥物選用5-氟尿嘧啶、鉑類、蒽環(huán)類中的1～2種藥物,栓塞原則遵循中國TACE治療指南進行[5]。TACE按需治療,兩組患者TACE治療次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能指標 治療前、首次TACE治療后1個月以及治療后6個月、12個月,觀察谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)指標變化,治療12個月Child-Pugh(CP)評分、腹水分級改善比例。腹水分級通過腹盆腔超聲進行評估。

1.3.2 腫瘤療效評價 治療12個月后,總體評估腫瘤治療療效、6個月以及12個月患者生存率(SR)。根據(jù)改良實體腫瘤評估標準(mRECIST)評估病灶活性。評估標準:完全緩解(CR),病灶無強化活性灶,并且維持4周以上:部分緩解(PR),病灶存留活性最大直徑之和縮小超過30%,無新發(fā)病灶,且持續(xù)4周以上;疾病進展(PD),病灶存留活性最大直徑之和增加超過20%,或出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定(SD),病灶縮小未至PR或增加未至PD,無新生病灶,持續(xù)4周以上。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 生存質(zhì)量評價 治療前、治療12個月后進行癌癥患者生存質(zhì)量問卷調(diào)查表,評價腫瘤患者生存質(zhì)量(QOL)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能比較 見表2、3。

表2 兩組患者治療1、6、12個月后ALT、AST、TBil變化情況

表3 兩組患者治療12個月后觀察指標比較 [n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤療效比較 見表4。

表4 兩組患者治療12個月后療效比較 [n(%)]

2.3 兩組患者生存率比較 見表5。兩組患者中位生存期尚未達到。

表5 兩組患者生存率比較 [n(%)]

2.4 兩組患者生存質(zhì)量評價 見表3。

3 討論

HCC與病毒性肝炎、酗酒、脂肪肝、黃曲霉菌、血吸蟲等多種因素密切相關(guān)。多數(shù)患者確診時已失去根治性外科手術(shù)機會。TACE雖然作為不能外科手術(shù)肝癌首選治療方案,但仍存在療效有限、治療頻繁、加重肝功能損害、降低患者生活質(zhì)量等局限性[6]。因此,需要相應(yīng)藥物與TACE聯(lián)合使用,以期在提高療效的同時,又能降低其副作用,改善患者生活質(zhì)量。

斑蝥屬于昆蟲綱,為芫菁科斑芫菁屬昆蟲,是南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥蟲體,已被證實對多種腫瘤有抑制作用,尤其對原發(fā)性肝癌有特效。斑蝥中藥性質(zhì)寒涼,有消瘀破血、攻毒蝕瘡等功效[7],中醫(yī)治療上可將斑蝥蟲炮制后入丸散用。研究表明,斑蝥蟲主要藥用成分是斑蝥素(CTD)[8],它可能通過以下機制治療惡性腫瘤:①干擾細胞有絲分裂周期,抑制HepG2肝癌細胞增殖,誘導(dǎo)細胞凋亡;②抑制PP1及PP2A兩種酶活性,加快腫瘤細胞凋亡;③影響表達逆轉(zhuǎn)錄酶,縮短端粒,阻礙腫瘤細胞增殖;④激活線粒體途徑,上調(diào)凋亡蛋白(Bax蛋白)表達,加速腫瘤細胞死亡[9-13]。但可惜的是CTD毒性劇烈,對皮膚黏膜以及泌尿系統(tǒng)有較強的刺激性[14]。多項動物研究表明,斑蝥素對動物的消化系統(tǒng)、心臟以及肝臟都能造成嚴重損害,導(dǎo)致其在臨床使用上受到較大限制[15,16]。

近年來,科研人員根據(jù)構(gòu)效關(guān)系對CTD進行改造,具有較低毒性的CTD衍生物,如斑蝥酸鈉、去甲斑蝥素、羥基斑蝥胺及甲基斑蝥胺等被陸續(xù)合成出來。這類藥物不僅減輕了其毒副作用,同時又保留了CTD的原有生物活性[17]。甲基斑蝥胺為CTD酸酐閉環(huán)衍生物,有研究發(fā)現(xiàn),bcl-2基因是調(diào)節(jié)細胞凋亡的重要因子之一,甲基斑蝥胺可能通過下調(diào)bcl-2表達,激活Capase3信號通路,導(dǎo)致肝癌細胞系SMMC7721凋亡[10]。受此啟發(fā),我們前期進行了相關(guān)體外實驗研究,發(fā)現(xiàn)甲基斑蝥胺可以阻滯肝癌細胞周期G1/S,阻礙肝癌細胞的增殖;另外,甲基斑蝥胺還通過上調(diào)caspase-3及下調(diào)NF-κB的表達,誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡及抑制肝癌細胞的增殖;細胞遷移實驗、劃痕愈合實驗表明甲基斑蝥胺對肝癌細胞的遷移能力也有顯著抑制作用[18]。因此,體外研究表明,甲基斑蝥胺不僅能直接抑制肝癌細胞的增殖,而且對肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也有一定的抑制作用。但是,近年來少有關(guān)于甲基斑蝥胺臨床上應(yīng)用于肝癌的報道。

在本研究中,未發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴重不良反應(yīng),少量患者服藥后有惡心等胃腸道不適,經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)患者因此導(dǎo)致藥物減量及停用。兩組患者在首次TACE治療1個月后肝功能均較基線有加重,考慮為化療藥物對肝細胞損傷以及肝動脈栓塞后肝細胞及腫瘤細胞缺血導(dǎo)致,但6、12個月后,試驗組ALT、AST、TBil逐漸好轉(zhuǎn),并接近基線水平,而對照組則表現(xiàn)為逐漸加重趨勢,12個月后試驗組患者腹水改善率優(yōu)于對照組,這與ALT、AST及TBil指標的改善又互為因果。我們推測肝功能指標的穩(wěn)定、腹水的改善使得試驗組患者在CP評分及QOL評分上均優(yōu)于對照組,這提示長期服用甲基斑蝥胺有助于改善TACE治療后肝功能損傷及腹水狀況。王樹俊等[19]研究認為,去甲斑蝥素聯(lián)合替諾福韋可有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制及炎癥反應(yīng),我們推測甲基斑蝥胺可能也有抑制乙型肝炎DNA復(fù)制、減輕肝細胞損傷的作用,但需進一步研究。另外,盡管兩組患者12個月ORR率差異不明顯,但試驗組仍展示出優(yōu)于對照組的趨勢,且兩組患者DCR率及12月SR存在差異,提示甲基斑蝥胺不僅有一定抗腫瘤作用,且長期服用能控制腫瘤進展,進而延長患者生存期。筆者推測,由于甲基斑蝥胺改善了患者肝功能、腹水,同時控制腫瘤進展,因此試驗組QOL生存質(zhì)量評分要優(yōu)于對照組,最終提高了肝癌患者生存質(zhì)量。

本次研究仍存在一些不足:①病例數(shù)偏少,且未設(shè)置隨機對照研究,因而結(jié)果可能存在一定偏倚;②隨訪時間仍較短,后期將持續(xù)隨訪,以獲得甲基斑蝥胺長期療效評價;③尚未探究甲基斑蝥胺對患者免疫功能的影響,后續(xù)將進一步研究甲基斑蝥胺對腫瘤免疫微環(huán)境方面的影響。④甲基斑蝥胺改善腹水的機制有待進一步研究,如是否通過降低門靜脈壓力途徑減少腹水等。